基于FLAURA[1,2]研究，三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）奥希替尼成为了EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线优选。在昨天WCLC大会的全体大会专场上，FLAURA2研究[3]作为全球重磅III期随机临床试验，以LBA入选WCLC，在全体大会专场以口头报告形式公布主要研究结果。【肿瘤资讯】特别为读者梳理FLAURA2研究的重磅结果及其对临床实践的影响。
FLAURA2研究结果重磅出炉
FLAURA2研究[4]是首个探讨三代EGFR-TKI联合化疗一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的全球多中心、开放标签、随机III期临床试验，旨在评估奥希替尼联合铂类/培美曲塞一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的疗效。研究纳入初治晚期EGFR敏感突变晚期NSCLC患者，关键入组标准包括年龄≥18岁、组织学类型为病理学确认的非鳞状NSCLC、WHO PS评分为0或1、允许稳定中枢神经系统（CNS）转移。入组患者按1:1比例随机分配接受奥希替尼（80mg，QD）＋培美曲塞（500mg/m2）＋卡铂（AUC 5）或顺铂（75mg/m2）（Q3W，4周期）后续给予奥希替尼（80mg，QD）＋培美曲塞维持治疗，或奥希替尼单药治疗（80mg，QD），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、中位缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）（图1）。
图1 研究设计
该研究共纳入557例既往未经治疗的EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）局部晚期或转移性NSCLC患者，分别有279例和278例患者被分配至奥希替尼联合化疗组和奥希替尼组。数据分析截至2023年4月3日，两治疗组患者各个基线特征均衡可比。主要终点分析显示，由研究者评估的奥希替尼联合化疗组和奥希替尼组的中位PFS分别为25.5个月和16.7个月（HR=0.62，P＜0.0001）（图2）。由BICR评估的两组的中位PFS分别为29.4个月和19.9个月（HR=0.62，P=0.0002）。可见，无论是经研究者评估还是经BICR评估，奥希替尼联合化疗组显著延长患者mPFS约9个月。PFS亚组分析显示出所有预设亚组与主要研究终点获益趋势一致。本次分析时，PFS2和OS尚未成熟，成熟度分别为34%和27%。两组中，由研究者评估的ORR分别为83.2%和75.5%，中位缓解持续时间（DoR）分别为24个月和15.3个月（图3）。
图2 研究者评估的PFS
图3 BICR评估的PFS
奥希替尼联合化疗强强联手，明显改善L858R突变和CNS转移亚组的PFS
FLAURA2基线数据（表1）显示，两治疗组19外显子缺失突变/L858R突变患者分别占比61%/38%和60%/38%。
表1 基线特征
亚组分析显示，在19外显子缺失突变亚组中，联合化疗组和单药组的中位PFS分别为27.9个月和19.4个月（HR=0.60）；在L858R突变亚组中，联合化疗组和单药组的中位PFS分别为24.7个月和13.9个月（HR=0.63），奥希替尼联合化疗提高L858R患者的中位PFS约11个月，可见，奥希替尼联合化疗大大提高了L858R亚组的获益，获益程度接近Ex19del亚组（图4）。
图4 基于EGFR突变亚型的PFS
奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组中CNS转移患者分别占比42%和40%，亚组分析显示，在脑转移亚组中，奥希替尼联合化疗相较于奥希替尼单药可进一步提升脑转移患者的中位PFS约11个月（24.9个月 vs. 13.8个月），降低疾病进展或死亡风险53%（HR=0.47）；在基线不伴脑转移亚组中，奥希替尼联合化疗组的中位PFS更长，达到27.6个月（vs. 21.0个月；HR=0.75）。从以上结果可见，奥希替尼联合联合化疗的模式能使预后相对较差（包括L858R突变和CNS转移）的人群获益更多（图5）。此外，在亚裔中国人群中，PFS获益趋势明显，降低疾病进展或死亡风险51%（HR=0.49）。
图5 基于基线是否存在脑转移的PFS
在疗效应答方面，奥希替尼联合化疗组的客观缓解率（ORR）高达83%，相比当前标准治疗（SoC）奥希替尼单药有明显提升（76%），中位缓解持续时间（DoR）也更优（24.0个月 vs. 15.3个月）（图6）。在数据截止时，PFS2和OS尚未成熟，奥希替尼联合化疗组与奥希替尼单药组的PFS2分别为30.6个月 vs. 27.8个月（HR=0.70；P=0.0132），中位OS均暂未达到（HR=0.90；P=0.5238）。
图6 研究者评估的肿瘤缓解
安全性分析与预期一致，临床管理经验充足
在奥希替尼联合组和奥希替尼组中，奥希替尼中位总持续暴露时间分别为22.3个月和19.3个月。联合组患者接受了中位12个周期的培美曲塞治疗，77%患者完成了4周期含铂化疗。安全性分析显示，联合组和奥希替尼组任意原因引起的≥3级不良事件（AE）分别为64％（主要为血液学）vs 27%（HR=0.9），AE导致停止奥希替尼治疗分别为11% vs 6％。奥希替尼联合组和奥希替尼组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为53%和11%（表2）。两组间质性肺病（ILD）发生率分别为3%和4%。在最常见不良事件（≥15％）中，奥希替尼联合组所有4级AE均为血液学毒性，已知与化疗相关（图7）。总体上，奥希替尼联合化疗和奥希替尼单药的治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为97% vs. 88%，绝大多数TRAE为轻/中度，奥希替尼联合化疗的安全性良好可管理。临床实践中，关于奥希替尼、化疗的相关AE已积累了丰富临床经验，可通过标准治疗方案对已知不良事件进行管理和控制。
表2 安全性分析
图7 安全性分析：常见不良事件
展望：奥希替尼联合化疗有望成为一线新选择
既往研究显示，EGFR-TKI联合化疗可改善EGFR敏感突变晚期NSCLC患者PFS，先前的OPAL研究[4]显示，中位随访33.4个月时，奥希替尼联合化疗的ORR为90.9%，中位PFS为31.0个月。奥希替尼联合化疗展现出令人鼓舞的疗效和PFS结果。作为首个探讨三代EGFR-TKI联合化疗一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的全球多中心、开放标签、随机III期临床试验，FLAURA2研究为奥希替尼联合化疗提供了确证性PFS数据。当前EGFR突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗仍为EGFR-TKI单药，FLAURA2研究PFS数据发布是改变目前一线标准治疗（Soc）的开始，对NSCLC的临床诊疗影响深远。EGFR突变晚期NSCLC患者有望迎来更优一线治疗方案，或将在未来改写NSCLC诊疗指南，重塑当前EGFR-TKI单药独霸一线的治疗格局，推动全球EGFR突变NSCLC治疗进入联合治疗的时代。
EGFR-TKI是EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线标准疗法。但大多数患者在治疗后仍会发生疾病进展，与预后不良相关的临床因素包括CNS转移、L858R突变等。奥希替尼是具有较高CNS活性的第三代EGFR-TKI。FLAURA研究显示，奥希替尼为EGFR敏感突变患者带来了确证的PFS和OS获益，并在真实世界中得到验证（OSI-FACT研究[5]）。奥希替尼是目前EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗优选[6]。
既往研究显示，化疗可克服对EGFR-TKI单药治疗不敏感的肿瘤细胞群，从而在整个疾病过程中对肿瘤细胞达到更好的控制，以进一步提升疗效[7]；此外，EGFR-TKI可抑制NSCLC中胸苷酸合成酶的表达，提升培美曲塞的疗效[8,9]，且II期实验OPAL研究证实了EGFR-TKI+培美曲塞维持治疗相较于单纯化疗可显著改善患者的疗效获益。
在昨天WCLC大会的全体大会上重磅公布的FLAURA2 PFS，为EGFR-TKI联合化疗模式提供了迄今最高级别的循证医学证据。无论是经研究者评估还是经BICR评估，奥希替尼联合化疗组的PFS均较奥希替尼单药组延长约9个月，降低疾病进展风险或死亡风险38%，为患者带来更优的一线治疗选择。
此外，奥希替尼联合化疗方案在预后相对较差的L858R患者和脑转移患者中显示出优异的疗效获益，相比奥希替尼单药的PFS得到进一步提高，中位PFS均提高约11个月（L858R：24.7个月 vs. 13.9个月，HR=0.63；脑转移：24.9个月 vs. 13.8个月；HR=0.47），有望成为该患者群体的最佳治疗选择。安全性分析显示，联合治疗的预期不良事件与已知一致，临床可控好管理。
FLAURA2数据确证了患者可从EGFR-TKI联合化疗方案中取得显著的疗效获益，同时为后续一线联合治疗策略的探索增添信心。非常期待奥希替尼联合化疗一线治疗方案获批并写入指南，为患者带去更多的治疗选择。
[1] Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125. doi: 10.1056/NEJMoa1713137. Epub 2017 Nov 18. PMID: 29151359.
[2]Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50. doi: 10.1056/NEJMoa1913662. Epub 2019 Nov 21. PMID: 31751012.
[3]Osimertinib With / Without Platinum-Based Chemotherapy as First-Line Treatment in Patients with EGFRm Advanced NSCLC (FLAURA2) ，2023 WCLC.
[4] Saito R, Sugawara S, Ko R, et al. Phase 2 study of osimertinib in combination with platinum and pemetrexed in patients with previously untreated EGFR-mutated advanced non-squamous non-small cell lung cancer: The OPAL Study. Eur J Cancer. 2023 May;185:83-93. doi: 10.1016/j.ejca.2023.02.023. Epub 2023 Mar 2. PMID: 36966696.
[5] Sakata Y, Sakata S, Oya Y, et al. Osimertinib as first-line treatment for advanced epidermal growth factor receptor mutation-positive non-small-cell lung cancer in a real-world setting (OSI-FACT). Eur J Cancer. 2021;159:144-153. doi:10.1016/j.ejca.2021.09.041
[6] NCCN Guidelines Version 3.2023 Non-Small Cell Lung Cancer. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®)
[7]Rebuzzi SE, Alfieri R, La Monica S, et al. Combination of EGFR-TKIs and chemotherapy in advanced EGFR mutated NSCLC: Review of the literature and future perspectives. Crit Rev Oncol Hematol. 2020 Feb;146:102820.
[8]Okabe T, Okamoto I, Tsukioka S, et al. Synergistic antitumor effect of S-1 and the epidermal growth factor receptor inhibitor gefitinib in non-small cell lung cancer cell lines: role of gefitinib-induced down-regulation of thymidylate synthase. Mol Cancer Ther. 2008 Mar;7(3):599-606.
[9]Liu Y, Yin TJ, Zhou R, et al. Expression of thymidylate synthase predicts clinical outcomes of pemetrexed-containing chemotherapy for non-small-cell lung cancer: a systemic review and meta-analysis. Cancer Chemother Pharmacol. 2013 Nov;72(5):1125-32.
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