迄今为止，化疗仍是肿瘤治疗的重要手段，但其副反应严重，往往“杀敌一千，自损八百”，患者耐受性差。ADC药物集特异性和高抗肿瘤活性于一身，像一颗“魔法子弹”精准打击肿瘤细胞，突破了化疗局限性，已经成为继化疗、靶向、免疫之后肿瘤治疗领域的第四大里程碑式事件。
从2000年全球首个ADC药物吉妥珠单抗（Mylotarg）获批上市后，近年来ADC药物研发层出不穷，它同时兼具特异性靶向能力和强效杀伤作用，能够实现对癌细胞的精准高效清除，因此逐渐引领肿瘤治疗迈入靶向新时代。
ADC是什么？
其全称为“Antibody-drug conjugate”，即抗体药物偶联物[1]，是一类由靶向特异性抗原的单克隆抗体(mAb)及具有强效细胞毒性的小分子药物(payload)通过生物活性连接子(linker)偶联而成的新型生物药物，包含antibody、linker和payload三大结构。
ADC药物的作用机制
以明星药物T-DXd（DS-8201）为例，其基本组分为：①靶向HER2的人源化抗HER-2 IgG1抗体；②细胞毒药物（Payload），即拓扑异构酶I抑制剂exatecan衍生物DXd，二者通过可被溶酶体蛋白裂解的连接子相连；③连接子（linker）为以四肽为基础的可裂解接头，在血浆中稳定存在。
T-DXd的每个单克隆抗体可结合八个DXd，那么，它是如何发挥对肿瘤细胞的杀伤作用呢[2]？ 首先，T-DXd靶向肿瘤细胞表面的HER2受体，与之结合并促使T-DXd通过细胞内吞进入胞内； 接着，T-DXd的连接子被肿瘤细胞内大量溶酶体蛋白酶降解而释放细胞毒药物Dxd； 最后，强效的细胞毒药物进入细胞核致DNA损伤和细胞死亡，这种细胞毒药物还可穿透细胞膜并杀死邻近的肿瘤细胞，相比不可裂解的连接子构成的ADC药物，这种由可裂解连接子构成的ADC药物能发挥旁观者效应（Bystander killing effect）从而具更强的抗肿瘤活性。
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肺癌领域的ADC药物
ADC药物的发展以HER2-ADC最为成熟，如T-DM1，维迪希妥单抗（RC48），T-DXd，ARX788等，聚焦在乳腺癌或者胃癌。在肺癌领域也有相关药物取得突破性进展。
HER2突变的NSCLC患者占比约2%-4%，既往尚无用于HER2突变NSCLC患者的针对性疗法。
2022年8月，HER2-ADC T-DXd获FDA批准用于治疗携带激活性HER2突变的无法切除或转移性NSCLC[3]。
在2022 NCCN NSCLC V4版指南[4]中 ，T-DXd已被推荐用于HER2阳性、既往经系统性治疗进展后的非小细胞肺癌，肺癌治疗也由此迎来首款ADC药物和抗HER2疗法。
DESTINY-Lung02是一项探索T-DXd治疗HER2突变的转移性NSCLC的双臂（无对照组）、随机化、多中心、国际Ⅱ期临床研究（NCT04644237），入组的是既往接受过1线及以上治疗的HER2突变（HER2m）转移性NSCLC患者，探索其使用T-DXd 5.4mg/kg q3w和 6.4mg/kg q3w的疗效及安全性。
今年ESMO[5]披露（中位随访时间5.54m）的数据显示，T-DXd 5.4 mg/kg vs 6.4 mg/kg组结果显示BICR评估的确认的客观缓解率（cORR）53.8% vs 42.9%，中位疾病缓解持续时间（mDoR）分别为NE vs 5.9个月。
在安全性方面，5.4 mg/kg组vs 6.4 mg/kg组≥3级药物相关的治疗相关不良事件（TEAE）发生率分别为31.7%vs 58.0%，任意级别间质性肺炎（ILD）发生率为5.9%vs 14%，总体安全可控。
此外还有MET-ADC处于临床研究中，Telisotuzumab vedotin （Teliso-v）是一种靶向c-Met的ADC药物，与单甲基auristatin E（MMAE）偶联，MMAE被释放后与微管蛋白结合并通过抑制有丝分裂而致肿瘤细胞死亡。
2022年1月4日，美国FDA授予Teliso-v突破性疗法认定，用于治疗在铂类药物治疗期间或治疗后发生疾病进展、c-Met过表达的晚期/转移性EGFR野生型非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
今年ASCO公布的数据[6]显示，在122例接受Teliso-v治疗的可评估患者中，EGFR 野生型非鳞癌组 ORR 为36.5%，其中 c-Met 高表达人群的 ORR 为 52.2%，中等表达人群的 ORR 为24.1%。
Teliso-v有望为该类患者群体带来新的治疗选择。
肺癌治疗的未来十年：ADC药物？
NSCLC的治疗最终都不可避免发生耐药，大约83%的NSCLC表达HER3蛋白，HER3-DXd对此进行了进一步探索。Patritumab-deruxtecan（HER3-DXd, U3-1402）是靶向HER3突变的ADC，由人源化抗HER3单克隆抗体，通过稳定的、可裂解的四肽连接子与高效载荷拓扑异构酶I抑制剂DXd共价结合。
HERTHENA-Lung02研究（登记号：NCT05338970）是一项国际、开放标签、随机Ⅲ期研究，探索HER3-DXd对比铂类化疗用于第三代EGFR-TKI治疗后进展的NSCLC患者的疗效。
该研究拟纳入560例EGFR-activating突变（ex19del或L858R）的局晚期或转移性NSCLC患者，要求既往接受过1-2线EGFR TKI治疗（至少包括1种三代EGFR TKI），1:1随机分配到HER3-DXd组或顺铂/卡铂+培美曲塞组。主要研究终点为BICR评估的PFS。
2022ASCO报道[7]，在可评估的47例患者中，经BICR评估整体人群的ORR为28%（95%Cl，16%~43%），中位持续缓解时间（DOR）为5.7个月（95%CI, 3.7~10.7个月），中位无进展生存期（PFS）为5.4个月（95%CI, 3.9~12.7个月）；
亚组分析显示，有驱动基因突变的患者（3例携带KRAS/NRAS突变，2例携带ALK融合突变）ORR为35%，无驱动基因突变的患者ORR为23%。
初步数据提示，HER3-DXd在无驱动基因突变和有驱动基因突变患者上都提示了良好的疗效。研究预期2026年8月完成，未来可能为NSCLC耐药人群提供一种潜在的治疗策略。
小细胞肺癌（SCLC）的预后显著差于非小细胞肺癌，DS-7300是一种靶向B7-H3的ADC药物，由抗B7-H3 IgG1抗体、可裂解四肽、及细胞毒药物Dxd构成。
2022年8月3日，国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示DS-7300a（DS-7300）在中国获批临床，该研究是一项随机、开放、国际多中心的II期临床试验（登记号：NCT05280470），主要评估DS-7300对于经治的广泛期SCLC的疗效。
计划在全球设置57家中心，其中国际入组80例患者，中国入组19例。期待DS-7300取得预期结果，为SCLC患者带来更多生的希望。
小结
除上述提及的Teliso-V和T-DXd外，肺癌在研ADC药物还有Miracogen公司的MRG002和Sliverback的SBT6050 HER2-ADC，以及EGFR-ADC MRG003和M1231等。
ADC药物发展迅猛、革新迭代，我们在看到其更强抗癌活性的同时，仍要认识到靶向化疗也是化疗，对ADC药物载荷的毒性管理也将是临床应用面临的挑战之一[8]。
尽管如此，ADC药物也已拓宽肺癌的肿瘤治疗策略，或可开启下一个十年肺癌治疗新的篇章。
[1]李玲, 等. 临床医学进展. 2021;11(9):4135-4143.
[2]Rinnerthaler G, et al. Int J Mol Sci. 2019 Mar 5;20(5):1115.
[3] Enhertu [prescribing information]. Basking Ridge, NJ: Daiichi Sankyo, Inc.
[4] NCCN Guideline non-small cell lung cancer V4.2022
[5]
2022 ESMO. DESTINY-Lung02 Presented by Koichi Goto，
[6]D. Ross Camidge, et al. 2022 ASCO. Abstract 9016.
[7]Conor Ernst Steuer, et al. 2022 ASCO. Abstract 9017.
[8]中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识[J].中华肿瘤杂志,2022,44(9):913-927.
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