在9月16日“默沙东肿瘤学术周结直肠癌高峰论坛“上，由中国结直肠癌专家，浙江大学医学院附属第二医院张苏展教授，浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授，中山大学肿瘤防治中心丁培荣教授组成的主席团引领国内结直肠癌领域的后起之秀们，与来自海外的特邀讲者，美国威尔康奈尔医学中心Pashtoon Murtaza Kasi教授展开精彩对话。
会中，Pashtoon Murtaza Kasi教授就“晚期结直肠癌的免疫治疗：精准免疫”，以国际视角激起大咖思维碰撞。陈功教授就“免疫治疗在结直肠癌围术期的地位”，从国内实情出发引领大家争先发言，大咖齐聚，对话国际！
晚期结直肠癌的免疫治疗：精准先行
基于2020年全球癌症中心发表的数据，结直肠癌全球新增，占全部新发病例的10.0%，死亡人数 仅次于肺癌。结直肠肿瘤仍然是目前具有较大疾病负担的瘤种。
2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上的诊断报告显示，结直肠癌患者初始诊断的年龄从过去的50岁降低到45岁，和肿瘤早筛早诊策略的制定和实践密切相关。生物检测技术的发展也由最初的伴随诊断逐步向肿瘤早筛拓展。除此之外，多项生物检测技术平台的建立和标准化也为肿瘤的精准治疗奠定了基础。
结直肠癌拥有久远且相对成熟的精准治疗理念，由于疾病本身特征，需要针对不同的分子亚型选择不同的治疗策略和临床执行方案。液体活检是一种通过采集非固体生物样品进行分析的检测手段，在分子亚型的识别具有重要意义。而循环肿瘤DNA（ctDNA）作为液体活检的重要生物标志物，经过了大量临床证据的验证，并且具有较高的可重复性。目前的证据显示，对接受辅助治疗或针对转移性肿瘤进行治疗的患者而言，ctDNA 检测结果阳性与患者的临床不良预后呈高度相关性。结直肠癌也可以用ctDNA进行检测，由于其循环肿瘤碎片脱落率很高，可以充分利用液体活检作为早期的诊断方式以评估和监测患者对于不同治疗药物的应答情况，包括其对PD-1单抗药物的疗效反应。
对于大家所熟悉的KEYNOTE-177研究，从无进展生存（PFS）曲线可以看到帕博利珠单抗对比化疗一线治疗微卫星高度不稳定（MSI-H）型 mCRC患者的PFS明显获益。尽管在PFS曲线前段出现明显交叉，部分患者无法从免疫治疗中获益，但患者一旦产生了应答，就能获得十分令人满意的受益并可持续较长时间。
目前常规治疗模式下的药物选择常采用序贯的方法，5-FU、奥沙利铂、伊立替康等化疗药物交互使用，且由于有限的可使用药物使得目前结直肠癌患者的总体生存期偏短。现在美国有针对结直肠癌dMMR或者MSI-H，HER2表达的患者进行治疗的四种方案，免疫疗法联用是目前的一大研究热点。
在CheckMate-142研究中，一线纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比化疗治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌的研究数据显示，双免治疗在客观缓解率（ORR）和总生存（OS）上更有优势。我们也在尝试联用伊匹木单抗的方式，但这会增加不良事件的发生率，甚至可能会产生更多其他的毒性反应。临床治疗中，不必等患者出现疾病进展，可以尽早采用液体活检的方式监测患者对免疫治疗的应答情况。同样引起大家关注的免疫联合TKI抑制剂，比如瑞戈非尼与纳武利尤单抗的联用，在ESMO 大会上公布了无肝转移患者的ORR达42%。
在结直肠癌的治疗中若考虑采用免疫联合疗法，可结合液体活检活检的方式帮助患者于治疗早期判断免疫应答率并进一步改善患者生存预后。这也是是目前比较引人关注的研究策略和方向。
大咖齐聚卫星讨论
如何看待免疫单药vs.免疫为基础的联合治疗在一线MSI-H/dMMR结直肠癌的应用?将基于哪些考量因素应用免疫联合治疗?
山东省立医院2020年齐鲁卫生与健康领军人才
美国梅奥诊所访问学者
山东省医学会肿瘤微创治疗分会学术发展组副组长
山东省生物医学工程学会生物定向治疗专业青年委员会副主任委员
山东省医师协会神经内分泌肿瘤学专业委员会常务委员
山东省研究型医院协会消化道肿瘤学专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）会员
美国临床肿瘤学会（ASCO）会员
欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会员
主要从事消化道肿瘤的治疗和研究，特别是胃肠道肿瘤的肝转移。
沙丹教授：MSI-H/dMMR结直肠癌患者目前的一线用药选择不多，结合KEYNOTE-177研究的循证医学证据，免疫单药治疗对于一部分结直肠癌患者而言会是首选方案。
但是对于一些伴其他临床或分子特征的特殊患者人群，是可以考虑联合治疗方案的。目前确实并没有明确的生物标记物供临床使用，以预测MSI-H的患者到底能否对PD-（L）1的单抗单药治疗有应答，只有一些可供考虑的方向。如肿瘤突变负荷（TMB）可作为其中一个关键标志物，对于TMB水平低于40mut/Mb的患者，可能对免疫治疗的应答会下降。且对于临床肿瘤负荷较重，临床医生常常会担心患者在一线的单药耐药之后，可能无法在二线继续给予免疫治疗。因此会采取PD-1单抗联合CDK4/TKI抑制剂，或是化疗联合PD-1单抗，即在采用多药联合的方案，以期增加高负荷肿瘤患者的应答率。虽然目前没有大型临床研究数据的支持，但从临床实践的尝试上来看，以免疫为基础的联合治疗可能较免疫单药会有更高的应答率和更佳的肿瘤缓解，这是基于其显著性疗效和副作用同步考虑的。
关键生物标志物的检测在结直肠癌的全程治疗中均具有重要价值。正如前述，液体活检确实是一个非常关键的工具，同时结合基线ctDNA水平及其治疗中的变化情况可以帮助我们为早期结直肠癌患者做筛查和预后的评估，以判断患者早期的缓解率以及应答情况，预测患者是否会出现早期的复发或者进展。
您认为哪种免疫联合治疗方案在MSS/pMMR结直肠癌具有潜在应用价值?
除外MSI/MMR状态，哪些生物标志物可用于筛选潜在获益于免疫治疗的结直肠癌患者?
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科
CSCO神经内分泌肿瘤专家委员会委员
CSCO胃肠间质瘤专家委员会委员
中国抗癌协会整合肿瘤学分会委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员兼青委会副主任委员
上海市抗癌协会大肠癌专委会委员
上海市抗癌协会肝胆胰肿瘤综合治疗专业委员会委员
上海市抗癌协会胃癌分子靶向与免疫治疗专业委员会委员
上海市抗癌协会胰腺癌专业委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤生物治疗专委会委员
中国医促会神经内分泌肿瘤分会委员（CNETS）
中国医促会消化道肿瘤MDT专委会委员
中国医师协会外科分会MDT专委会青年委员
《肿瘤学年鉴》中文版胃肠肿瘤专刊编委
陈治宇教授：目前PD-1i联合CTLA-4i，LAG-3i，化疗和TKI在MSS的多项研究正在进行并陆续有结果发表。虽目前尚无充分的实践和证据佐证，但包括肝转移、淋巴结转移的患者，都需要结合转移灶来评估。关于免疫联合化疗信迪利单抗联合CAPEOX及贝伐珠单抗一线治疗RAS突变型、MSS型mCRC患者的II期研究已发表相关结果数据，该研究入组25例RAS突变型包括可切除的CRC患者，ORR达84%，疾病控制率（DCR）达100%。基于此Ⅱ期临床试验，目前已启动了相应的Ⅲ期随机对照（RCT）多中心研究，希望通过进一步扩大样本量，以获取较为客观的真实数据。
同时基于对现有研究数据的分析，三线MSS患者能否从免疫联合TKI抑制剂中获益还是未知。但基于目前结果可以看到肝转移患者对IO疗效应答差，而仅伴肺转移值得深究；RAS/RAF野生型可能更获益于“IO+TKI”模式。另外目前有一些研究的探索也关注到免疫联合抗HER2治疗，因此基于HER2状态的分层。对于HER2阳性的的结直肠癌患者，可能获益于该联合治疗模式。未来MSS免疫治疗策略的探索将集中在免疫检查点阻断联合免疫状态或肿瘤疫苗为基础及某类靶向治疗的方向。
在日常临床实践中，除MSS/MSI-H外，尚未有更多的生物标志物来筛选转移性结直肠癌治疗人群，尤其是潜在的PD-L1。尽管过去普遍认为PD-L1、联合阳性评分（CPS）对于结直肠癌不是一个标志物，但目前我们却在临床实践中有所依赖。CPS和PD-1的联合也能够更容易帮助我们筛选患者，从基于免疫的联合性策略当中获益。如CPS可潜在作为筛选IO+LAG3i获益的生物标志物。
另外，2019年有研究结果显示，CMS3的患者使用奥沙利铂和贝伐珠单抗生存最差。因此提出从肿瘤微环境的角度，利用CMS的分型，确认化疗药物和生物靶向药物之间的相互作用，此研究背后涉及CheckMate 9X8亚组分析。CMS3的患者对于免疫治疗敏感度反而是更高的，CMS3的特征主要表现为较高的RAS突变率。但目前的困境是，很难把CMS的分子分型的标准工具在临床上使用，需要更好的生物标志来更好地引导整个免疫治疗的选择，尤其是针对MSS亚型的患者。
免疫治疗在结直肠癌围术期的治疗地位
处于疾病早期的MSI-H亚型患者占比很高，从2011年一直到2017年，来自我们中心的数据显示共计有2684例患者。从TNM的分期看只有4%的MSI-H的患者为TNM分期Ⅳ期，即近95%的MSI-H患者为早期患者，其中包括Ⅰ期到Ⅲ期，同时我们也可以发现TNM分期也是针对MSI-H的一项独立因素。NICHE研究展示了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗新辅助治疗早期非转移结直肠癌患者的治疗效果，69%实现病理完全缓解（pCR），临床获益显著。今年的ESMO大会上公布了NICHE-2的研究数据，入组112位患者，是目前为止最大规模的结直肠癌免疫新辅助研究。结果显示，pCR率近70%，这意味着这类患者仅接受免疫疗法即可得到治疗，且可以很好地保留器官功能。这项研究可以进一步地推动这些患者的实际治疗。无独有偶，在我们中心也入组了类似的Ⅱ期、Ⅲ期的局部复发的MSI-H型结直肠癌患者，给予信迪利单抗新辅助治疗，汇总的研究结果的数据还在持续收集阶段，希望能够有相关突破性结果得以公布。针对早期MSI-H结直肠癌患者，辅助免疫治疗尚无相关证据支持，期待ATOMIC研究的结果能带来参考。我们中心也正在开展类似的一项研究，未来期待更多的研究可以帮助我们了解新辅助以及辅助免疫治疗的应用。我认为结直肠癌在新辅助免疫治疗领域，具有广阔前景，有望超过传统的新辅助放化疗。
同样我们也看到MSI-H/dMMR肿瘤具有丰富的肿瘤浸润淋巴细胞，特别是细胞毒性T淋巴细胞，与pMMR的肿瘤相比，其会产生炎性肿瘤微环境（TME）。来自日本的VOLTAGE-A研究提出通过放化疗增加免疫原性，将冷肿瘤变成热肿瘤的思路。中国学者也在2021年的ASCO 会议上展示了类似的序贯放疗+CAPOX化疗+卡瑞利珠单抗的研究，实现了46%的pCR。从VOLTAGE-A研究、NRG GI002 TNT研究 、AVANA研究 、PANDORA研究来看，pMMR肠癌新辅助治疗的pCR数据一直在不断增长，为我们带来持续收获。
目前观察到，患者的病理应答和临床应答之间有巨大差距，这引起我们对疾病分期、假阳性影像结果或是标准治疗本身是否适合来评估免疫治疗疗效的反思。选择有效的生物标志物，以筛选潜在能够获益于新辅助或者辅助免疫治疗的结直肠癌患者十分重要。无论是大家提到的TMB、POLE、POLD1、TME等整个肿瘤微环境相关的生物标志物，包括PD-1的表达、过表达，以及前面提及的肿瘤浸润淋巴细胞，个人认为非常重要的就是液体活检的生物标志物，例如基于ctDNA检测的MRD即是一个很好的生物标志物，有助于更好地判断残余病灶，且可在新辅免疫治疗后，帮助医生决策是否要进行手术。
大咖齐聚卫星讨论
您是否会考虑在MSI-H/dMMR结直肠癌应用新辅助免疫治疗?主要考量因素有哪些?
四川大学华西医院结直肠肿瘤中心副主任
四川省峨眉山市人民医院普外科学科主任（兼任）
四川省卫生健康委学术带头人后备人选
2018年度达人秀腹腔镜结直肠手术视频全国总决赛冠军
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会腹腔镜专委会委员
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会青年委员
中国医师协会内镜医师分会腹腔镜青委会委员
中国医师协会肛肠医师分会青年委员
中国抗癌协会大肠癌专委会青年委员
四川省抗癌协会大肠癌专委会委员
成都市抗癌协会大肠癌专委会副主任委员
《Precision Clinical Medicine》青年编委
《中华炎性肠病杂志》编委
《中国普外基础与临床杂志》编委
孟文建教授：我认为新辅助免疫治疗目前只适用于特定的MSI-H/dMMR结直肠癌人群，包括年轻的、肿瘤负荷较大的患者。同时作为结直肠外科的医生，针对结肠癌，我更倾向于将免疫治疗用于T4b期患者。而针对直肠癌，情况可能会有点不一样。如果患者不是MSI-H型患者，面对这部分亚群患者，我会优先去考虑免疫联合放化疗。期望能够找到更多的临床证据、更加精准的靶点、不同的用药疗法，将冷肿瘤转化为热肿瘤。
最近有发表在《新英格兰杂志》上的新辅助免疫治疗数据显示，所有的患者都达到了临床完全缓解（cCR）。基于既往的认知，由于肿瘤自身较强的异质性，可能并非所有患者均能够从中获益并且达到cCR。所以这个研究结果还是很令人震撼的。同时对于cCR的定义和评估需要谨慎审视，因为基于目前的影像学检测方法，很多时候会低估免疫治疗后的肿瘤缓解情况。另外，疗效评估的时间点也起着很重要的作用。随着时间的推移，很多研究的cCR达成率都会非常高。
您如何看待新辅助免疫治疗在MSS/pMMR结直肠癌的应用?基于您的临床实践，潜在可行的免疫治疗方案有哪些?
中山大学附属第六医院肿瘤内科
中国临床肿瘤协会（CSCO）青年委员会委员
中国抗癌协会整合肿瘤分会青年委员会委员
中国临床肿瘤协会（CSCO）翻译小组成员
广东省抗癌协会化疗专业委员会青委会常委
广东省医学教育协会肿瘤学专业委员会常委
广东省医学会肿瘤学分会生物标志学组秘书
Gastroenterology Report 杂志学术委员会委员
张剑威教授：在我们中心，对于MSI-H/dMMR型结直肠癌新辅助治疗的使用，主要考虑三个因素。首先是pCR，dMMR型结直肠癌对于免疫治疗有较好的应答率，30%的dMMR患者对于免疫治疗异常敏感，以免疫治疗为基础的联合治疗下甚至可以达100%的病理应答。主要病理缓解（MPR）也非常高，pCR可达到70%，其缓解情况甚至优于传统放化疗。 对于需要保留器官功能的结直肠癌患者也会积极考虑新辅助治疗。器官保留的情况很大程度会影响到日后生活质量，若患者基于免疫治疗能够实现cCR，这时是可以考虑观察和等待的，手术对于该部分患者可能只是一个补充或者辅助的手段。患者也会由后续再进行手术或者放化疗等治疗的机会。
第三个考量有关生存获益。应在手术前评估患者亚型，dMMR型给予新辅助免疫治疗，患者将会有很显著的获益，但对于MSS型患者，其免疫治疗的疗效比较有限。临床实践和多项临床研究中显示部分pMMR患者可以从免疫治疗中获益，但其有效率显然要比dMMR患者低，关键在于如何高效地进行抗原呈递。放疗是非常高效的增强免疫治疗效果的辅助手段，化疗、靶向药物是否会增加pMMR患者免疫治疗疗效，是未来值得探索的方向。
前面也提到，影像学在评估免疫治疗后疗效中的应用确实有一定的局限性。临床中会遇到很多免疫治疗后未达到cCR的患者，但经过手术切除后检测发现并无肿瘤残留，因此基于CT或磁共振其实很难判断患者的pCR真实情况，未来也许可通过一些特殊靶标的PET-CT，更加准确地预测免疫治疗后的完全缓解情况。
基于哪些标准来进一步准确评估免疫治疗方案在结肠癌领域的疗效成果？
浙江大学医学院附属第一医院肿瘤内科（三）主任
香港大学访问学者
美国印第安纳大学访问学者
国家卫健委能力建设及继教肿瘤专委会委员
中国临床肿瘤学会理事
中国抗癌协会青年理事
中国临床肿瘤学会肝癌专家委员会常委
中国临床肿瘤学会胆道肿瘤专家委员会常委
中华医学会肿瘤分会胰腺肿瘤学组委员
欧美同学会医师协会肝胆分会常务委员
Annals of Oncology 中文版编委
方维佳教授：在实际工作中，我们可能会低估或高估MSI-H的患者疗效，尤其是在PD-1单抗的治疗中。目前尚未出现理想的生物标志物，需要我们继续探索寻找，我们也要关注包括巨噬细胞、B细胞、NK的细胞的作用。受到一些CAR-T研究的启发，细胞也许会发生旁观者效应，可以通过液体活检，采取联合标志物的方法来管理长期生存期的患者。
众所周知，免疫疗法具有长期效应，因此未来cCR的评估标准尚需在免疫疗法的世界做更多评估，这尤为关键。同时可以结合PET-CT、ctDNA等作为协同考虑因素。既往研究提示，针对晚期结直肠癌联合短程放疗与免疫治疗，可改善患者生存获益；患者基线巨噬细胞以及随着放疗进程巨噬细胞的改变，也可能会影响到pCR。因此，未来仍需进行更多研究，找到更多的相关影响因素，甚至进行联合评估。
会议小结
目前免疫疗法在结直肠癌领域应用广泛，国内外专家在会上畅所欲言，轮番上阵，碰撞思维，精益求精。总结发现，精准分型筛选后更能针对性使患者获益，联合疗法亦可增强免疫疗效。临床工作对现有的免疫治疗生物标志物评估效果提出了更高的要求，通过联合标志物的方式来妥善管理长期生存患者不失为一个新思路。相信不久之后，会有更多突破性前沿进展为结直肠癌患者带来新的希望。
审批编号：MI-PD1-3500-CN
过期日期：3/31/2023
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