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IC-VEGFR2阳性非小细胞肺癌使用ICI单药治疗,疗效有限

2022年09月30日
编译:月下荷花
来源:肿瘤资讯

既往基础研究与临床研究均提示,以VEGF/VEGFR途径为靶点的药物有可能与ICIs具有协同作用,同时也不清楚哪些患者最可能获益于这种协同作用,肿瘤组织的VEGF/VEGFR表达是否与ICIs和抗血管生成药物的疗效相关。这项多中心回顾性研究评估了晚期NSCLC VEGFR2(VEGF/VEGFR途径的主要信号酪氨酸激酶受体)表达与ICIs和抗血管生成药物疗效间的关系,结果表明,由于ICI单药治疗时对IC-VEGFR2阳性的NSCLC疗效有限,增加现有的血管生成抑制剂仍不足以显著改善生存结果,因此应发展新的治疗策略。

研究背景

虽然肺癌预后不断改善,但长期生存仍然是一个挑战,需要不断改进治疗策略。肿瘤中血管生成增加和促血管生成因子的表达与癌症不良预后相关,特别是VEGF/VEGFR信号途径在血管生成中发挥关键作用,由此产生的异常血管通透性高,诱导低氧,导致免疫抑制肿瘤微环境(TME),促进肿瘤增殖转移。

阻断VEGF/VEGFR可在一定程度上治疗癌症,如贝伐珠单抗(靶向VEGF-A)联合含铂双药化疗对晚期非鳞NSCLC有效;雷莫芦单抗(抗VEGFR2)联合多西他赛二线治疗含铂化疗进展的IV期NSCLC的OS优于单药多西他赛,联合厄洛替尼对EGFR突变非鳞NSCLC也有较好疗效。

VEGF/VEGFR途径通过多种机制负调节免疫系统,如招募调节性T细胞、抑制树突状细胞成熟、促进肿瘤相关巨噬细胞从M1转化为M2、诱导T细胞耗竭。因此阻断VEGF/VEGFR途径可重塑免疫抑制性TME,提高ICIs疗效,已有证据如抗PD-L1的阿替利珠单抗联合卡铂、紫杉醇和贝伐珠单抗治疗晚期非鳞NSCLC,可延长PFS和OS。

研究方法

构建组织微阵列,采用抗VEGFR2抗体进行免疫组化评估。分别分析免疫细胞(IC)和肿瘤细胞(TC)染色,以确定它们与ICI治疗的客观缓解率(ORR)、PFS和OS的相关性。

研究结果

共364例患者,37例(10%)的IC-VEGFR2和165例(45%)的TC-VEGFR2阳性。ICI单药治疗的IC-VEGFR2阳性患者的ORR、PFS和OS差于不表达的患者(10%和30%,p=0.028;中位2.2和3.6个月,p=0.012;中位7.9和17.0个月,p=0.049),TC-VEGFR2阳性对治疗结果无显著影响(24%和30%,p=0.33;中位3.1和3.5个月,p=0.55;中位13.6和16.8个月,p=0.31)(图1-2)。根据VEGFR2表达,使用和不使用抗血管生成药物患者的OS无显著差异。

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图1 不同水平VEGFR2表达下的ORR

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图2 ICI单药治疗NSCLC不同水平VEGFR2表达下的PFS和OS


讨论

这项研究中,ICI单药治疗IC-VEGFR2阳性NSCLC的ORR、PFS和OS明显差于IC-VEGFR2阴性NSCLC。PD-L1 TPS≥1% NSCLC中,ICI单药治疗的TC-VEGFR2阳性患者的ORR也显著低于TC-VEGFR2阴性患者。根据多变量分析,IC-VEGFR2阳性是ICI单药治疗患者PFS的不良预后因素,也是所有患者OS的不良预后因素,TC-VEGFR2阳性无此预后作用。


VEGF/VEGFR在肿瘤组织的异常血管生成中发挥重要作用,VEGF/VEGFR表达与NSCLC生存相关。有研究显示,43%-58% NSCLC表达VEGFR2,并与较差生存相关,VEGFR2基因多态性也与NSCLC预后相关。这项研究显示,ICI单药治疗的PD-L1 TPS≥1% NSCLC中,TC-VEGFR2阳性与ORR负相关,因此TC-VEGFR2阳性对于ICI治疗的意义可能因PD-L1表达状态不同而有所不同。另有研究显示,VEGFR2可在几种类型ICs表达,包括调节性T细胞、M2肿瘤相关巨噬细胞和树突状细胞,尚无研究关注IC-VEGFR2阳性对ICIs治疗NSCLC疗效的影响。这项研究表明,ICI治疗NSCLC中,IC-VEGFR2阳性与较差ORR、PFS和OS密切相关。此外ICI联合治疗的NSCLC中,TC-VEGFR2阳性患者的ORR高于TC-VEGFR2阴性患者,该结果的原因尚不清楚,值得注意的是TC-VEGFR2阳性患者在联合治疗中较少使用抗血管生成药物。


血管生成对肿瘤的免疫活性有着重要影响,VEGF/VEGFR直接或间接调节肿瘤免疫,因此预计ICI联合血管生成抑制剂具有协同作用。对20例进展期胃癌的分析显示,调节性T细胞高表达VEGFR2,使用雷莫芦单抗后PD-L1表达和CD8+T细胞浸润增加。小鼠模型中阻断VEGFR2能增加ICs浸润,提高抗PD-1治疗疗效,特别是低剂量抗VEGFR2时。一项荟萃分析旨在评估ICIs联合抗血管生成药物治疗NSCLC的时机和顺序的影响,结果显示二者联合能改善ORR、PFS和OS,但抗血管生成药物后立即ICIs治疗的获益并不优于ICI单药治疗。VEGFR2和PD-L1表达间的关系,96例肾细胞癌和93例骨肉瘤的免疫组化分析表明具有显著正相关性,但92例肺大细胞神经内分泌癌则为显著负相关,这项研究中364例NSCLC未观察到显著相关性。一个重要的临床问题是,哪些患者获益于血管生成抑制剂,疗效是否会因TC-VEGFR2和IC-VEGFR2表达而有所不同,结果是ICI治疗的NSCLC中,无论VEGFR2如何表达,无论是否使用抗血管生成药物,OS均无显著差异。


ICI对VEGFR2阳性NSCLC的疗效有限,尤其是IC-VEGFR2阳性肿瘤,有必要改善此类患者的生存结果,ICI与其他治疗联合(如细胞毒性药物或其他免疫治疗)可能更有效。根据这项研究结果,抗血管生成药物可能不足以改善TC-VEGFR2阳性和IC-VEGFR2阳性NSCLC的生存结果,需要更大研究评估IC和TC的VEGFR2表达对ICI疗效的影响。


参考文献

Nakahama K, Kaneda H, Osawa M, et al. Vascular endothelial growth factor receptor 2 expression and immunotherapy efficacy in non-small cell lung cancer. Cancer Sci. 2022;113(9):3148-3160. doi:10.1111/cas.15464

责任编辑:肿瘤资讯-Shire
排版编辑:肿瘤资讯-Shire

               
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评论
2022年10月09日
张歌
广东祈福医院 | 肿瘤内科
IC-VEGFR2阳性非小细胞肺癌使用ICI单药治疗,疗效有限
2022年10月07日
刘海燕
丹东市人民医院 | 肿瘤内科
VEGF/VEGFR在肿瘤组织的异常血管生成中发挥重要作用,VEGF/VEGFR表达与NSCLC生存相关
2022年10月06日
颜昕
漳州市医院 | 大肠外科
/VEGFR途径为靶点的药物有可能