基于抗PD-1/PD-L1途径的免疫检查点抑制剂已经将转移性NSCLC（mNSCLC）患者的治疗由单一疗法转变为联合化疗（CT）方案[1]。POSEIDON（NCTO3164616）临床试验结果表明，EGFR/ALK阴性mNSCLC患者的一线治疗中，Tremelimumab（抗CTLA-4）+ 度伐利尤单抗（抗PD-L1）+化疗（CT）方案相比于单纯CT，在PFS和OS方面都具有显著性统计学和临床意义的改善[1]。
以往多项研究表明，CTLA-4抑制剂可以激活和增加T细胞，增加肿瘤病灶部位的T细胞浸润[2]，而PD-L1抑制剂可以缓解肿瘤病灶部位的T细胞抑制情况[3]，CT可以形成初始的疾病控制效果，直接杀死肿瘤细胞促进肿瘤抗原的释放[4]。此外，一些研究发现STK11m和KEAP1m与肿瘤患者预后较差相关，而KRASm亚组存在异质性，通常对抗PD-(L)1治疗有响应[5, 6]。近期，2022 WCLC会议报道了一项研究，旨在评估POSEIDON研究结果中STK11、KEAP1和KRAS突变状态与患者预后的探索性分析[7]。
1、POSEIDON III期临床试验简介
POSEIDON（NCT03164616）是一项多中心、随机、开放标签的III期临床研究，目的在于评估PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（D）联合CTLA-4抑制剂Tremelimumab（T）和化疗（CT）方案一线治疗非鳞mNSCLC的疗效。共纳入1013例EGFR/ALK 野生型且体能状态良好的mNSCLC患者，随机平均分配至D+T+CT组、D+CT组或单独CT组。其中637例患者组织学为非鳞癌，突变可评估患者占比96%，其中KRAS突变、STK11突变和KEAP1突变患者占比分别为30%、14%和6%。
2、STK11突变与患者OS和PFS相关性
在STK11突变患者中，D+T+CT组2年OS率是32.3%（HR=0.56；95%CI: 0.30-1.03），而D+CT组和单独CT组则分别是20.6%和4.5%。此外，在STK11野生型患者中，三组的2年OS率分别为42.8%（HR=0.73；95%CI: 0.57-0.93）、38.1%（HR=0.81；95%CI: 0.64-1.04）和30.6%。
在STK11突变患者中，D+T+CT组1年PFS率为34.6%，D+CT组和CT组分别为24.9%和0.0%。中位PFS分别为6.4个月（HR=0.47; 95%CI: 0.23-0.93）、2.9个月（HR=1.02; 95%CI: 0.55-1.93）和4.6个月。
3、KEAP1突变与患者OS和PFS相关性
在KEAP1突变患者中，D+T+CT组2年OS率是35.0%（HR=0.43；95%CI: 0.16-1.25），而D+CT组和单独CT组则分别是19.3%和0.0%。此外，在KEAP1野生型患者中，三组的2年OS率分别为32.5%（HR=0.79；95%CI: 0.66-0.94）、30.3%（HR=0.85；95%CI: 0.71-1.01）和23.2%。
在KEAP1突变患者中，D+T+CT组1年PFS率为30.6%，D+CT组和CT组分别为25.4%和0.0%。中位PFS分别为5.0个月（HR=0.94; 95%CI: 0.33-3.35）、2.8个月（HR=1.51；95%CI: 0.55-5.25）和5.1个月。
4、KRAS突变与患者OS和PFS相关性
在KRAS突变患者中，D+T+CT组2年OS率是51.7%（HR=0.80；95%CI: 0.62-1.04），而D+CT组和单独CT组则分别是30.4%和25.6%。此外，在KRAS野生型患者中，三组的2年OS率分别为37.6%（HR=0.80；95%CI: 0.62-1.04）、36.8%（HR=0.86；95%CI: 0.66-1.12）和28.3%。
在KRAS突变患者中，D+T+CT组1年PFS率为40.0%，D+CT组和CT组分别为32.2%和20.0%。中位PFS分别为8.5个月（HR=0.57；95%CI: 0.35-0.92）、6.4个月（HR=0.82；95%CI: 0.53-1.29）和4.7个月。
5、全文总结
基于POSEIDON研究的探索性分析，度伐利尤单抗联合Tremelimumab和化疗在一线治疗非鳞mNSCLC中，STK11、KEAP1或KRAS突变患者OS有获益倾向，PFS同样有相似的获益倾向。因此，对于这类转移性NSCLC患者，可以通过基因检测STK11、KEAP1或KRAS突变情况，辅助临床医生制定更有效的治疗方案，更好的提示免疫联合治疗方案的潜在获益。
[1].M. Johnson, B.C. Cho, A. Luft, et al. PL02.01 Durvalumab ± Tremelimumab + Chemotherapy as First-line Treatment for mNSCLC: Results from the Phase 3 POSEIDON Study, Journal of Thoracic Oncology, Volume 16, Issue 10, Supplement, 2021, Page S844, ISSN 1556-0864.
[2].Sharma A, Subudhi SK, Blando J, et al. Anti-CTLA-4 Immunotherapy Does Not Deplete FOXP3+ Regulatory T Cells (Tregs) in Human Cancers. Clin Cancer Res. 2019;25(4):1233-1238.
[3].Liu B, Hu X, Feng K, et al. Temporal single-cell tracing reveals clonal revival and expansion of precursor exhausted T cells during anti-PD-1 therapy in lung cancer. Nat Cancer. 2022;3(1):108-121. doi:10.1038/s43018-021-00292-8
[4].Asadzadeh Z, Safarzadeh E, Safaei S, et al. Current Approaches for Combination Therapy of Cancer: The Role of Immunogenic Cell Death. Cancers (Basel). 2020;12(4):1047. Published 2020 Apr 23. doi:10.3390/cancers12041047
[5].Papillon-Cavanagh S, Doshi P, Dobrin R, Szustakowski J, Walsh AM. STK11 and KEAP1 mutations as prognostic biomarkers in an observational real-world lung adenocarcinoma cohort [published correction appears in ESMO Open. 2020 Jun;5(3):]. ESMO Open. 2020;5(2):e000706. doi:10.1136/esmoopen-2020-000706
[6].Skoulidis F, Goldberg ME, Greenawalt DM, et al. STK11/LKB1 Mutations and PD-1 Inhibitor Resistance in KRAS-Mutant Lung Adenocarcinoma. Cancer Discov. 2018;8(7):822-835. doi:10.1158/2159-8290.CD-18-0099
[7]. S. Peters, B.C. Cho, A. Luft, , et al. OA15.04 Association Between KRAS/STK11/KEAP1 Mutations and Outcomes in POSEIDON: Durvalumab ± Tremelimumab + Chemotherapy in mNSCLC, Journal of Thoracic Oncology, Volume 17, Issue 9, Supplement, 2022, Pages S39-S41, ISSN 1556-0864
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