近年来，肿瘤治疗已经越来越趋于精准化、个体化。对于非小细胞肺癌（NSCLC），目前已有多种治疗靶点进入人们视野并掀起研究热潮。其中，间质-上皮细胞转化因子(MET)被认为是重要的治疗靶点，针对MET突变的多种小分子激酶抑制剂已经获批上市或处于临床试验的不同阶段，不断为肺癌领域的精准治疗开疆拓土。
2022年ESMO大会上，MET领域再次成为关注的焦点。针对此次大会披露的非小细胞肺癌MET领域的重磅成果，北京大学肿瘤医院方健教授进行了深入的盘点与解读，为临床实践带来了更多的启发和思考。
专家简介
北京大学肿瘤医院 胸部肿瘤内二科 科主任
主任医师 、硕士研究生导师
北京肿瘤防治研究会 副会长
北京肿瘤防治研究会 肺癌分委会 主任委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会分子靶向委员会副主任委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会肺癌委员会委员
CSCO血管靶向治疗专家委员会委员
中国抗癌协会化疗专业委员会委员
中国抗癌协会老年专业委员会执行委员
国家药监局药品审评专家
MET扩增：INSIGHT 2初步结果发布，
特泊替尼联合EGFR-TKI前景无限
在表皮生长因子受体（EGFR）突变NSCLC中，MET扩增被认为是EGFR TKI的获得性耐药机制之一，已有多项临床研究采用MET TKI联合EGFR TKI方案来探索其在克服耐药性方面的作用。特泊替尼是一种口服、每日一次、高选择性、强效的MET TKI，在INSIGHT研究中1,2，与化疗相比，特泊替尼+吉非替尼显著改善了因MET扩增导致EGFR TKI耐药的EGFR突变NSCLC患者的预后：无进展生存期 (PFS) 为 16.6 个月 vs 4.2 个月 (HR=0.13; 90% CI: 0.04, 0.43)，总生存期 (OS) 为 37.3 个月 vs 13.1 个月 (HR=0.08; 90% CI: 0.01, 0.51)。
INSIGHT2研究2是一项开放标签、双臂、II期临床研究，旨在评估特泊替尼+奥希替尼治疗MET扩增、EGFR突变并对既往1L奥希替尼获得性耐药的晚期或转移性NSCLC患者的疗效。研究分为特泊替尼+奥希替尼联合治疗组和特泊替尼单药组，主要终点是盲态独立中心评审（BICR）评估的联合治疗的ORR。
图：INSIGHT 2 研究设计
今年ESMO大会上，研究者首次公布了INSIGHT2研究的初步结果。截至2022年4月26日，在425例预筛选患者中，MET扩增由FISH TBx和NGS LBx分别检出139例（33%）和47例（11%）患者。
图：INSIGHT 2 研究MET扩增检出情况
结果表明，疗效方面，在接受特泊替尼+奥希替尼并随访至少9个月的TBx样本中 FISH（MET GCN ≥5 和/或 MET/CEP7 ≥2）检测到的22名MET扩增患者中，确认的客观缓解率（ORR）为54.5%（95%CI: 32.2,75.6），12名应答者中有6名仍在接受治疗。在随访至少3个月的48例患者中，ORR为45.8%（95%CI: 31.4,60.8）。中位缓解持续时间（DOR）尚未达到。
图：INSIGHT 2 研究ORR情况
安全性方面，在特泊替尼+奥希替尼组中， 23.9%患者出现≥3级治疗相关不良事件（AE），6.8%患者因AE停药。两药联用的安全性特征与特泊替尼和奥希替尼的已知安全性特征一致，整体安全性良好。
图：INSIGHT 2 研究安全性分析
INSIGHT2研究数据表明：主要分析集即通过FISH（TBx）由中心实验室确定为MET扩增阳性、随访时间 ≥ 9个月的患者中，确证的ORR为54.5%，随访 ≥ 3个月的患者中ORR为45.8%。这些数据展示了特泊替尼+奥希替尼在使用1L奥希替尼后进展且MET扩增的EGFR突变NSCLC患者中的积极疗效，为这些患者提供了一种无需化疗的精准治疗选择。
METex14跳跃突变：
特异性MET-TKI展现长期生存获益，
引领精准治疗之路
1. METex14跳跃突变NSCLC患者的治疗模式和PFS的真实世界分析3
METex14 跳跃突变存在于3-4% 的NSCLC患者中。近年来，多款特异性MET TKI 相继获批。然而，目前评估MET TKI 相对于化疗或免疫疗法等其他治疗的研究不足。据此，研究者针对特异性MET TKI获批之前收集的真实数据评估了此类患者治疗模式和PFS，以探索替代的比较数据来源。该研究汇集了 5 项 METex14 跳跃突变NSCLC患者的真实世界数据集（数据收集时间：2011-2020 年），包括已发表的加拿大西部省份数据、三项国际非干预性研究和法国常规实践数据。
该分析包括 248 名患者（54% 为女性，53% 有吸烟史），中位年龄为 72 岁。在涵盖的516 种疗法中，大多数可归类为化疗 (204)、MET 抑制剂 (137；超过 90% 是克唑替尼) 或免疫疗法 (119；主要是帕博利珠单抗和纳武利尤单抗)。在所有治疗类别和治疗线数中，患者的中位 PFS都很短：化疗1L或≥2L患者的中位PFS为5.0 个月(4.5, 7.5) 与 3.9 个月 (3.4, 5.2)；免疫治疗1L或≥2L 为3.6 (2.0, 10.2) 与 3.3 个月 (2.5, 5.7) ；MET 抑制剂1L或≥2L为 8.0 (4.0, 11.1) 与 7.0 个月 (5.6, 9.9)。总体而言，这项国际真实世界分析表明，在特异性MET TKI 疗法获批之前，METex14 跳跃突变NSCLC患者在所有可用的治疗类别和治疗线数中的结果都很差。
图：不同治疗线数的PFS（A:化疗；B:免疫治疗；C:MET抑制剂）
2. VISION研究：无论既往治疗如何，特泊替尼在METex14跳跃突变NSCLC中展现了强大而持久的生存获益4
VISION研究一项II期临床试验，纳入通过组织和/或液体活检检测到的晚期/转移性 METex14 跳跃突变 NSCLC 患者接受特泊替尼治疗，主要终点为IRC评估的ORR。2022 ESMO大会上，研究者首次报道了VISION研究A+C队列中根据患者的既往治疗情况进行的生存数据分析。
图：VISION 研究设计
在313 名患者中，149名接受特泊替尼作为≥2L治疗，其中92名患者接受特泊替尼作为2L治疗。结果表明，特泊替尼治疗在初治和经治患者中都表现了稳健且优异的疗效：
在初治患者中，ORR 为 56.1%，mDOR 为 46.4 个月，mPFS 为 12.6 个月，mOS 为 19.1 个月
在经治患者中，ORR 为 45.0%，mDOR 为 12.4 个月，mPFS 为 11.0 个月，mOS 为 19.6 个月
在T+ 患者中，特泊替尼治疗展现出更强大的疗效：
在初治的T+患者中，ORR 为 56.8%，mDOR 为 46.4 个月，mPFS 为 15.3 个月，mOS 为 25.9 个月
在经治的T+患者中，ORR 为 49.5%，mDOR 为 10.2 个月，mPFS 为 11.5 个月，mOS 为 20.4 个月
仅接受过免疫治疗的2L 患者的总体ORR为38.9%，T+ 患者为44.0%；之前接受过免疫+化疗的2L 患者的总体ORR为 62.5%，T+ 患者为63.6% ；仅接受化疗的 2L 患者的总体ORR 为 50.0%，T+患者为 60.5%
图：不同既往治疗情况的疗效分析
图：不同既往治疗情况的ORR
安全性方面，91.7% 的患者发生了治疗相关的不良事件（TRAE），34.2%发生了≥3 级 TRAE，14.7% 因 TRAE 停药。
图：VISION研究安全性分析
总体而言，特泊替尼在初治和经治患者中均显示出强大而持久的疗效，并且，无论治疗线数和治疗方案，特泊替尼安全性可控，主要为轻度至中度 AE，停药发生率低。
3. GEOMETRY Mono-1研究：基线 MET 高表达与MET抑制剂治疗更好的反应相关5
最近的一项大规模分析表明，METex14跳跃突变NSCLC的MET、PD-L1和与 IFN-γ 和 T 细胞炎症相关的基因表达特征 (GES) 的表达水平显著高于 MET野生型NSCLC。GEOMETRY mono-1研究是一项多队列、多中心的II期研究，旨在评估Capmatinib用于晚期NSCLC患者的疗效和安全性。本次大会报道了该研究中晚期 METex14 跳跃突变NSCLC 患者的全转录组分析，进行多变量回归以将 MET 表达和GES与肿瘤反应联系起来。
结果表明，基线MET 高表达（高于中位数）与 1L 患者的最佳总体反应显著相关（p<0.01）； 2/3L患者表现出类似的趋势（p=0.08）。 MET 高表达的 1L 患者的 PFS 显著长于 MET 低表达的 1L 患者（p<0.01，Cox 模型）。而PD-L1 表达与反应无关。细胞增殖水平与疗效显著相关，但并不是独立的预测因子。
图：MET高/低表达亚组的PFS和OS
图：PD-L1高/低表达亚组的PFS和OS
目前，以MET为代表，越来越多的NSCLC治疗靶点得到重视。特异性MET TKI如特泊替尼等药物的出现带领MET突变NSCLC患者的走出了以往“无药可医”的困境。伴随相关诊疗检测技术的完善、新药研发的不断拓展，MET通路精准诊疗的概念和路径日益清晰，MET靶点领域迎来了许多新进展、新突破。同时，也为其他肿瘤患者带来更多潜在治疗希望！
1. CT538-Tepotinib+gefitinib in patients with EGFR-mutant NSCLC with MET amplification: Final analysis of INSIGHT.2022 AACR.
2. LBA52-Tepotinib + osimertinib for EGFRm NSCLC with MET amplification (METamp) after progression on first-line (1L) osimertinib: Initial results from the INSIGHT 2 study.
3. 1180P - Treatment patterns and progression-free survival in MET exon 14 (METex14) skipping advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC) in real-world clinical practice.
4. 985P - Tepotinib outcomes according to prior therapies in patients with MET exon 14 (METex14) skipping NSCLC.
5. 986P - Response to capmatinib in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) and MET exon 14 skipping (METex14) mutation: Whole transcriptome analysis from phase II GEOMETRY Mono-1 study.
排版编辑：Crystal
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