除黑色素瘤、甲状腺癌、非小细胞肺癌外，BRAF突变也在结直肠癌、胃肠间质瘤、胆管癌等多种实体瘤的发生发展过程中被发现担任重要角色。2022年6月，FDA加速批准达拉非尼+曲美替尼（Dab+Tram）适用于BRAF V600E突变成人及儿童泛瘤种治疗。在刚刚落幕的ESMO大会上，多项研究更新了达拉非尼+曲美替尼在不同瘤种、不同人群中的疗效和安全性。【肿瘤资讯】为您盘点相关研究。
806P Updated toxicity profile and relapse-free survival outcomes using an adapted pyrexia management algorithm in patients with resected stage III BRAF V600E/K-mutant melanoma treated with adjuvant dabrafenib plus trametinib in COMBI-APlus
806P 在 COMBI-APlus 研究中对接受达拉非尼和曲美替尼辅助治疗的 III 期 BRAF V600E/K 突变黑色素瘤切除患者中使用适应的发热管理算法更新毒性特征和无复发生存结果
COMBI-APlus (NCT03551626) 研究评估了接受达拉非尼联合曲美替尼 (Dab + Tram) 辅助治疗的 III 期 BRAF V600E/K 突变黑色素瘤切除患者 (pts) 的新发热管理流程。该流程强调，一旦出现发热，同停双药，并予以口服退热药物（包括非甾体抗炎药物等）治疗，体温恢复24小时后，同时恢复双药，并且预防性给与退热药物治疗5天。对于反复发热患者也给予相应的激素治疗药物推荐。（详解发热管理流程 ）
研究主要终点是 3/4 级发热、住院、或发热引起的永久性停药，并将其比例与来自 COMBI-AD 的历史数据进行对比（20%；95% CI；16.3-24.1）。
本次报告了来自 COMBI-APlus 更新的长期毒性概况和无复发生存期 (RFS)。 研究表明，与 COMBI-AD 中旧的发热管理流程相比，复合发热事件有显着改善。
在中位随访31.6 个月 (24.9-38.6) 时，所有入组患者 (N=552) 的 Dab + Tram 中位暴露持续时间为 11.0 个月 (0.03-12.42)，到达临床终点的比例为7.6%（95% CI；5.5-10.1）。3/4 级发热、住院和发热引起的永久性停药率分别为20 (3.6%)、24 (4.3%) 和 12 (2.2%) 。首次发热的中位时间（四分位距 [IQR]）为 22 天（11-70），首次发热事件的中位持续时间为 2 天（IQR，2.0-4.0）。共有 542 (98.2%) 名患者发生了不良事件 (AE)。大多数 AE 出现在治疗的前1/4疗程，其中超过 94% 的 AE 在研究结束时完全解决，所有发热事件均得到解决。前 3 个月的暴露调整 AE 为 8.36 次，在 9-12 月减少到 3.51 次；同样，发热发生率从 1.68 减少到 0.73。12 个月和 18 个月的 RFS 率分别为 91.7%（95% CI；89.0-93.8）和 81.5%（95% CI；77.8-84.6）。
COMBI-AD研究在2013年1月31日至2014年12月11日间纳入了870例患者，Dab+Tram组和安慰剂组中位随访时间分别为44个月及42个月，3/4级发热率5.3%、因发热住院患者率10.6%、因发热永久停药率8.7%。
最新更新的COMBI-Aplus的RFS、因发热导致的停药率、住院率均明显低于采用旧的发热管理流程的COMBI-AD研究，患者的平均药物暴露时间可达11个月，明显提高了用药的依从性。从更新的RFS数据和安全性数据看，COMBI-Aplus均优于COMBI-AD注册研究，可能与用药暴露时间延长有关。
819P Efficacy of dabrafenib (D) trametinib (T) plus spartalizumab (S) by baseline site of metastases in patients (pts) with previously untreated BRAF V600-mutant unresectable or metastatic melanoma: Post hoc analysis of phase III COMBI-i trial
819P 达拉非尼 (D) 曲美替尼 (T) 联合Spartalizumab (S) 在未经治疗的 BRAF V600 突变不可切除或转移性黑色素瘤患者 (pts) 中按基线转移部位的疗效：III 期 COMBI-i 试验的事后分析
在靶向治疗中增加PD-1单抗可能会使高瘤负荷患者获益。在COMBI-i 试验 (NCT02967692) 中，尽管未达到总体人群的主要临床终点，但是在具有≥ 3 个转移灶的患者中，Spartalizumab+达拉非尼+曲美替尼组（Sparta-DabTram）对比安慰剂+达拉非尼+曲美替尼组（PBO-DabTram）的无进展生存期 (PFS) 显著延长（HR = 0.63；95% CI 0.46-0.87）。本研究则分析了COMBI-i 研究中Sparta-DabTram对比PBO-DabTram的疗效。
在COMBI-i研究中，对符合条件的患者以 1:1 的比例随机接受Sparta-DabTram (n=267) 或PBO-DabTram（n=265） 直至疾病进展或出现不可接受的毒性，并按照基线转移灶数目分析患者的PFS 和总生存期 (OS) 。结果发现，中位随访27.2个月时，＞3个转移灶的93名患者中，Sparta-DabTram组患者在PFS（HR=0.40；95% CI 0.25-0.65）和 OS（HR=0.50；95% CI 0.28-0.87）上都要较PBO-DabTram更优，乳酸脱氢酶（LDH）升高的患者中该优势更加明显（PFS：HR=0.43；95% CI 0.24-0.77，OS：HR=0.42；95% CI 0.21-0.84）。此外，在＞2转移灶的患者中观察到类似的结论。而转移灶位于肾上腺、骨及肺的患者中，Sparta-DabTram对比PBO-DabTram都具有更长的PFS。
该研究提示转移灶的位置及数量可能对患者是否选择三联疗法具有参考意义，转移灶>2或>3、位于肾上腺、骨、肺的患者更可能从三联疗法中获益。
871P Predictive role of neutrophil-lymphocyte ratio (NLR) in patients (pts) with metastatic melanoma: A post hoc exploratory analysis from phase III COMBI-i trial
871P 中性粒细胞-淋巴细胞比率 (NLR) 在转移性黑色素瘤患者 (pts) 中的预测作用：来自 III 期 COMBI-i 试验的事后探索性分析
中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）的升高被认为与多种实体癌患者（包括接受免疫治疗的患者）的低生存率相关。根据文献看来，NLR ≥5 被认定为转移性实体瘤环境中 NLR 升高的临界值。本研究用事后探索性分析探索了 COMBI-i 研究中NLR对spartalizumab + 达拉非尼 + 曲美替尼 (Sparta-DabTram) 与安慰剂 + 达拉非尼 + 曲美替尼 (PBO-DabTram) 治疗的 BRAFV600 突变晚期黑色素瘤患者预后的潜在预测作用。
所有参加 COMBI-i 研究 (NCT02967692) 的患者均被纳入该分析，其中Sparta-DabTram组267人，PBO-DabTram组264人。研究者计算和分析了基线和后续治疗周期的 NLR 值以及其他变量，并探索其与无进展生存期 (PFS) 的关系。
结果显示，大多数患者的基线 NLR 值范围为 2 至 4，而在任意治疗周期后降至 1-3。生存树分析表明，在接受PBO-DabTram 的患者中，NLR≥1.693 (n=114) 的患者相比NLR <1.693 (n=19) 患者具有更差的PFS结果，在 NLR ≥1.693 的患者中，肿瘤最大直径之和 (mm) 总和为≥61(n=43) 的患者 PFS 结果最差。而对于基线 NLR≥1.693的患者来说，PBO-DabTram组较 Sparta-DabTram 组具有更差的PFS结果。在数据截止时刻，基线 NLR ≥5 的患者中，PBO-DabTram组（n=37）较Sparta-DabTram 组（n=40）具有更短的mPFS（HR = 0.642 ;95%CI，0.377-1.1）。
本研究结果表明，NLR 是预测接受免疫检查点抑制剂和靶向治疗联合治疗转移性黑色素瘤患者 PFS 的独立因素。与PBO-DabTram组相比，Sparta-DabTram靶免联合方案在预后因素较差（例如 NLR 和肿瘤直径总和更大）的患者中显示出更多获益。但是NLR 的预测价值和阈值的选择将来还需进一步验证。
811P Three-years real-world evidence of adjuvant dabrafenib plus trametinib (DT) in patients with resected melanoma in Spain (GEM 1901 - DESCRIBE-AD)
811P 达拉非尼联合曲美替尼 (DT) 在西班牙已切除黑色素瘤患者中的三年真实世界证据 (GEM 1901 - DESCRIBE-AD)
该研究在西班牙的 25 个 GEM 中心进行了一项回顾性研究，探索经手术切除黑色素瘤患者接受Dab + Tram辅助治疗的疗效。自2020 年 10 月至2021 年 3 月间共纳入 65 例患者，中位年龄为 58 岁，55% 为男性，ECOG PS 评分为0、1、未知的比例分别为60%、25% 和 14%，1例患者为 ECOG 3。根据 TNM AJCC 7th 分期，这些患者的分期为IIIA、IIIB 和 IIIC 期的比例分别为 29%、26% 和 32%。有 3 例诊断为 I/II 期但考虑有风险，2 例诊断为 IV 期但完全切除，均接受术后 DT辅助治疗。
结果发现40%的患者出现溃疡，71%的患者Breslow 厚度≥2mm，39%和22%的患者在显微镜下和肉眼可见淋巴结受累。仅有 9.2% 的患者因药物毒性而过早停用Dab + Tram，21.2% 的患者减少了剂量以控制毒性。中位随访 36.2 个月（范围：13-51.1）后，3 年总 OS 率为 83.5%（95% CI：74.5-93.5）。根据诊断时的 AJCC 7 分期，I-II-IIIA、IIIB 和 IIIC-IV 期的 3 年 OS 率分别为 95.2% (95% CI: 86.6-100)、75% (56-100) 和 76.8% (60.7-97.2) . 在整个研究期间，有 11 名 (16.9%) 患者死亡，其中 10 人死于疾病进展，1 人死于 COVID-19 感染。
该研究提示在真实世界中Dab + Tram作为黑色素瘤术后辅助治疗的良好疗效与耐受性，该结果与既往临床研究 COMBI-AD 保持一致，提示Dab + Tram辅助治疗对患者生存的积极影响。
798P NeoTrio - Optimal neoadjuvant (NAT) sequencing of antiPD-1 and BRAF targeted therapy (TT) in BRAF mutant stage III melanoma: Results of histopathological analysis
798P NeoTrio研究：在BRAF 突变 III 期黑色素瘤患者中PD-1 免疫治疗和靶向治疗 (TT) 的最佳新辅助 (NAT) 测序：组织病理学分析结果
PD-1单抗和靶向治疗（TT）均可提高转移性和切除的 III 期黑色素瘤患者的生存率。TT 在治疗早期显示出有利的免疫调节变化，可能与 PD-1 单抗具有协同作用。透明化纤维化 (HF) 与新辅助治疗的病理完全反应 (pCR) 相关。研究者对比了NeoTrio (NCT02858921)研究中的最佳新辅助治疗组合。
总计60 名可切除、RECIST 可测量 III 期 BRAFV600 突变皮肤黑色素瘤患者以 1:1:1 的比例随机分配到3个组接受6周新辅助治疗，随后进行治疗性淋巴结清扫 (TLND)。单药组为帕博利珠单药 (200mg Q3W x 2)，SEQ组为Dab + Tram (150mg bd + 2mg od) 1 周后序贯帕博利珠单药 (200mg x 2) ，CON 组为Dab + Tram+帕博利珠单抗 (剂量同SEQ组)。研究主要终点是第 6 周的病理缓解率和 pCR。在基线、第 1 周和第 2 周进行核心活检，在第 6 周进行 TLND 并检查平移终点、淋巴细胞密度评分 (LDS)、噬黑素细胞和 HF。
结果发现，在SEQ组和CON组中，LDS 在第 2 周和第 6 周时相较基线显著增加，但在 单药组中未观察到该结果；噬黑素细胞在单药组中从基线到第 6 周显著增加，在CON组中从第 2 周到第 6 周显著增加，但SEQ组未观察到显著差别。在第 6 周，所有组的 HF 均较基线显著增加。与单药组和SEQ组相比，CON组中的 HF 显著增加，而与单药组相比，SEQ组中的 HF 没有显著差异。单药组中噬黑素细胞的增长与 pCR 显著相关，而 SEQ 组中HF的增长与 pCR 显著相关。LDS 与任何组的 pCR 无关。在所有患者中，HF 增加与 pCR 显著相关，见下表：
NeoTrio研究探索了不同组合方案，包括免疫抑制剂单药、免疫靶向序贯治疗、双靶治疗组三种方案在III 期 BRAFV600 突变皮肤黑色素瘤患者应用前景。从短期评估的数据看，与 SEQ组或单药组相比，CON组中的 HF 显著增加，并且与所有患者的 pCR 密切相关。虽然噬黑素细胞和 LDS 表现出暂时性升高，但这些变化与 pCR 没有显著相关性。
863P Elderly patients (pts) with advanced melanoma: Results from the prospective real-world study GEM1801
863P 晚期黑色素瘤老年患者 (pts)：前瞻性真实世界研究 GEM1801 的结果
近几十年来，皮肤黑色素瘤 (CM) 的发病率和死亡率都在增加，尤其是老年患者。前瞻性队列研究GEM1801关注了西班牙CM老年患者的临床及病理模式、不同的治疗选择以及治疗产生的健康结果。该研究纳入了来自西班牙35家中心自 2018 年 8 月至 2019 年 1 月间的357例患者，其中146例≥70 岁。57.4% 的患者为男性，中位年龄为 78.3 岁（范围：70.2-95.2），发病部位60.1% 为皮肤，9.5% 肢端，2.7% 为葡萄膜。8.1% 为不可切除的 IIIB/C/D 期，91.9% 为 IV 期（33.8% A、15.5% B、27.8% C 和 14.9% D）。ECOG PS评分为0-1的比例为75.6%，LDH 水平正常的占 49.3%，升高的占 39.3%（英国：11.5%）。34.5%的老年患者发生BRAF突变。
截止2022 年 3 月时，中位生存随访时间为 21.3 个月（范围：1.3-46.9），36.5% 的患者存活。≥70岁患者的中位总生存期为 23.4个月（95% CI：18.1-30.1）。表格根据 BRAF 状态和年龄总结了一线治疗模式带来的影响：
该研究提示老年患者的生存结果与临床试验结果一致，无论是对于西班牙的总体人群还是老年人群，靶向治疗都是BRAF突变型患者最常见的一线治疗选择，尤其是对于老年耐受性较差的患者，双靶应用的比例更高。
1655P Dabrafenib and trametinib in patients with metastatic BRAFV600E-mutated thyroid cancer
1655P 达拉非尼联合曲美替尼治疗转移性 BRAFV600E 突变甲状腺癌患者
甲状腺乳头癌 (PTC) 通常可通过手术和放射性碘治疗 (RAI) 治愈，但在一些 RAI 难治性转移和症状性患者中，也可以考虑全身治疗。韩国超过 80% 的 PTC 患者中检测到 BRAF 突变，而达拉非尼联合曲美替尼在转移性黑色素瘤或 BRAFV600E 突变的非小细胞肺癌患者中显示出良好的疗效。因此研究者在本研究中评估了达拉非尼联合曲美替尼对转移性 BRAFV600E 突变甲状腺癌患者的疗效和安全性。
该研究纳入了2019 年 12 月至 2022 年 1 月期间，25例接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的PTC 患者，患者中位年龄为 73.0 岁（范围，24-84），中位随访时间为 6.8 个月（范围，1.0-28.4）。其中22 例患者接受了甲状腺切除术（3 名处于初始 IV 期），8 例患者既往接受过全身治疗（4 名患者使用仑伐替尼，3 名患者使用索拉非尼，1 名患者使用帕博利珠单抗联合仑伐替尼）。达拉非尼联合曲美替尼的中位治疗周期为 5.9（范围，1.1-30.4）。常见的远端转移的部位是肺（n=23）、脑（n=3）和骨（n=3）。患者的ORR为72.0%（18例PR），DCR为88.0%。6个月时PFS率为83.6%。治疗相关的不良事件包括发热（48.0%）、全身无力（24.0%）和皮疹（12.0%）。
该研究纳入的BRAF突变碘难治PTC患者中，多数在一线选择了双靶治疗方案（Dab + Tram），由于随访时间有限，此次公布的6个月时PFS率为83.6%，但ORR可达72%，短期缩瘤获益显著。常见的AE谱与黑色素瘤患者基本一致，最常见的不良反应为发热。初步提示了上述患者接受双靶治疗的获益，仍需要等待PFS和OS数据的进一步成熟。
440TIP TRESBIEN (OGSG 2101): Encorafenib, binimetinib and cetuximab for early relapse stage II/III BRAF V600E-mutated CRC
440TIP TRESBIEN (OGSG 2101)：Encorafenib、binimetinib 和西妥昔单抗用于早期复发 II/III 期 BRAF V600E 突变 CRC 的临床研究
大约5%的结直肠癌（CRC）患者会出现BRAF V600E 突变，提示较差的预后。对于早期复发 BRAF V600E 突变 CRC 患者，在辅助化疗期间或之后没有明确的治疗建议。此前，encorafenib+binimetinib+西妥昔单抗的三联疗法在既往接受过治疗的 BRAF V600E 突变转移性 CRC 患者中显着延长了总生存期和更高的缓解率（Kopetz S, N Engl J Med. 2019。） . 此外，在 BRAF V600E 突变 CRC 的一线治疗中，三联疗法显示出积极的反应率和疾病控制率（Cutsem EV, Ann Oncol. 2021）。
因此研究者设计了这项开放标签、多中心、单臂II期临床研究TRESBIEN，旨在评估 encorafenib+binimetinib +西妥昔单抗对辅助化疗期间或之后的早期复发性 BRAF V600E 突变 CRC 患者是否有效 (jRCTs051210152)。主要纳入标准是根治性切除后BRAF V600E突变的 II/III 期结直肠腺癌、在辅助化疗期间或六个月内复发且有可测量病灶、未接受encorafenib、binimetinib或西妥昔单抗治疗的患者，年龄≥20 岁，ECOG PS 为0-2，具有足够的器官功能。
患者将接受 encorafenib+binimetinib+西妥昔单抗治疗。主要终点为ORR。为了达到 90% 的功效以显示显著的响应优势，单边 alpha 水平为 0.05，假设阈值客观缓解率为 6.0%，预期值至少为 26.0%，预计需要入组 25 名患者。次要终点包括总生存期、无进展生存期、疾病控制率、反应持续时间、治疗失败时间和安全性。这是首项调查三联疗法治疗早期复发性 BRAF V600E 突变 CRC 是否有效的研究。首例患者已经于 2022 年 1 月入组。
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