关注乳腺癌患者使用CDK4/6抑制剂后新出现的皮肤毒性，进一步提高生活质量

自2015年以来，已有多款CDK4/6抑制剂被FDA批准上市。临床上 CDK4/6 抑制剂的不良反应发生率和严重程度均低于化疗，尤其是3级以上的不良反应。目前报道的CDK4/6抑制剂较常见的不良反应包括中性粒细胞减少、腹泻、肝转氨酶升高、静脉栓塞、QT间期延长等^[1]。也有CDK4/6抑制剂治疗相关的皮肤毒性发生的病例报道，最常见的如脱发^[2]。
有研究发现，与单独使用内分泌治疗（ET）治疗的患者相比，接受CDK 4/6抑制剂治疗的患者脱发的风险增加^[3]。但脱发并不是唯一一种与CDK 4/6抑制剂治疗相关的皮肤毒性。认识到乳腺癌患者使用CDK4/6抑制剂治疗后皮肤不良事件的发生和临床疾病谱，对于管理皮肤毒性和提高患者的生活质量具有重要作用。
因此，Martina Silvestri等人进行了一项研究^[4]，总结了关于CDK 4/6抑制剂皮肤不良反应临床方面的现有文献数据，分析了乳腺癌患者使用CDK 4/6抑制剂治疗后皮肤不良反应的发生率和临床疾病谱。

对截至2020年11月前发表的文献进行了全面系统的检索，检索数据库包括MEDLINE/PubMed、EMBASE（Ovid）和 科克伦中央对照试验登记中心（CENTRAL）。检索策略包括医学主题词（MeSH）和自由文本术语，检索关键词为“CDK4/6抑制剂”、“皮肤”、“皮肤毒性”、“皮肤症状”和“皮肤不良事件”等。
对检索到的文献进行评估，以确定纳入的相关文献。研究纳入符合以下标准的文献：（1）英文文献；（2）过去5年内的文献；（3）所有研究必须得到伦理委员会或机构审查委员会的批准。
该研究纳入文献仅限于过去5年，是因为在2015年CDK 4/6抑制剂类药物被美国FDA批准用于治疗乳腺癌。

该研究共纳入41篇文献，共报道了13种不同的皮肤不良反应，包括：脱发、大疱性皮疹、Stevens-Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）、放射记忆性皮炎（RRD）和放射性皮炎、皮肤白细胞破碎性血管炎和过敏性紫癜（HSP）、亚急性皮肤型红斑狼疮（SCLE）和慢性皮肤红斑狼疮、白斑风样病变、组织细胞样Sweet综合征（HSS）和持久性色素异常性红斑（灰皮病）。

内分泌治疗引起的脱发是由于雌激素对毛囊的作用减少而引起的，其形式与雄激素型脱发相似，符合致病因素作用机制^[5]。CDK4/6抑制剂可诱导细胞周期阻断，但在与ET联合使用时，进一步增加了脱发的发生率。一项对8项II期和III期随机临床试验的荟萃分析显示，使用CDK4/6抑制剂联合ET治疗的患者脱发发生率为23%，而单独使用ET治疗的患者脱发发生率为9.6%^[4]。
药物诱导的大疱性反应可能会导致停止治疗，因此早期诊断对于防止这种反应发展为严重和危及生命的形式非常重要^[6]。研究纳入的文献中报道了1例急性大疱性皮疹，3例SJS和1例TEN^[4]。不同形式大疱性反应的鉴别诊断至关重要，因为其治疗方法和预后之间有很大的差异。SJS和TEN是危及生命的皮肤反应，其皮肤损伤是免疫介导的，特征是表皮完全坏死、水疱和随后的皮肤脱离，这会导致脱水、电解质失衡、皮肤屏障丧失和多器官衰竭，从而危及患者生命。SJS和TEN的发病机制尚不清楚，但由于肿瘤疾病的性质和抗癌药物的暴露，癌症患者发生SJS 的风险高于普通人群^[7]。考虑到SJS和TEN危害的严重性，一旦发生立即停用可疑药物是SJS/TEN管理和预防严重并发症中的关键行动^[4]。
 放射性皮炎是由放射治疗引起的一种皮肤反应。在乳腺癌患者中，放疗联合CDK4/6抑制剂的使用正在增加，接受这种治疗的患者可能表现出放射增敏迹象。因此，医生在给予联合治疗时应仔细评估这些不良事件的风险。目前关于在放射治疗期间暂停CDK抑制剂的证据很少，还需要进一步的数据。RRD是在使用药物后发生在之前暴露于电离辐射部位的炎症性反应。在大多数RRD中，患者用药前2个月内通常进行过放疗。研究纳入的文献中仅报道了一例由CDK4/6抑制剂引发的RRD，该患者为一例56岁局部晚期乳腺癌患者，此前接受了立体定向体放射治疗（37.5Gy），3周后开始使用CDK4/6抑制剂联合来曲唑进行治疗^[4]。
 皮肤白细胞破碎性血管炎、慢性皮肤红斑狼疮、白斑风样病变、持久性色素异常性红斑、HSP、SCLE和HSS等也有发生的可能，但比较少见。皮肤受累通常是自限性的，在严重皮肤受累的情况下，如出现水泡和坏死区域，暂停用药并使用皮质类固醇进行治疗是很重要的^[8]。

本研究描述和总结了文献报道的CDK4/6抑制剂相关的皮肤不良反应。虽然多数情况下，皮肤不良反应不会危及生命，但是其带来的影响也会对患者的生活质量造成严重损害。CDK4/6抑制剂在HR+乳腺癌患者中的使用正在逐渐增加，早期识别和充分管理CDK4/6抑制剂治疗期间可能发生的各种皮肤毒性，可避免皮肤表现的恶化，从而减少由此产生的不适，提高乳腺癌患者的生活质量。

_{MCC号KIS2209956有效期2023-09-13，资料过期，视同作废。}