首页 > 文章详情

十邑论坛第162期 | 走近ASCO研究进展：在临床实践中整合ctDNA检测

2022年09月27日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。越来越多的研究显示在胃肠道恶性肿瘤中，循环肿瘤DNA（ctDNA）和患者预后及治疗反应相关，可用于指导治疗、预测治疗反应和早期发现复发和耐药。然而ctDNA应用于临床实践还存在很多障碍。第162期十邑论坛将梳理胃肠道肿瘤中ctDNA的作用，并对促进其应用于临床提供参考意见。

赵珅解读

00:00

赵珅

副主任医师、硕士生导师

医学博士
福建省抗癌协会癌痛专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会肿瘤心理专委会委员兼秘书
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员

ctDNA在临床实践中的应用证据

大量已发表研究证实了ctDNA的分析和临床有效性。多种胃肠道肿瘤中均可检测出ctDNA，特别是转移性肿瘤中。组织和ctDNA检测具有高度一致性。但是关于将ctDNA整合入胃肠道肿瘤常规临床实践中的建议非常稀缺。

临床指南中ctDNA分析的地位

ctDNA已经在非小细胞肺癌（NSCLC）中被批准作为标准检测方法。ctDNA可用于NSCLC的敏感EGFR突变和T790M突变分析。基于聚合酶链式反应（PCR）的检测方法具有很高的特异性，但是敏感性较低，因此如果ctDNA检测阴性还需要组织检测。而基于二代测序（NGS）的商业平台目前尚未在胃肠道肿瘤中获批。

目前关于ctDNA的临床试验分为2类：观察性研究和干预性研究。前者为前瞻性或回顾性观察ctDNA和临床结局的相关性，已经发表的多项观察性研究表明ctDNA和临床结局相关，特别是在转移性肿瘤中。目前需要进行更多干预性研究，使用ctDNA结果改变干预措施，以改善患者预后。

ctDNA在临床实践中的关键应用包括早期发现，诊断，微小残留疾病（MRD），治疗选择，治疗反应，耐药和复发（图1）。

图片1.png

图1 ctDNA在临床中的应用

早期发现和诊断

ctDNA在胃肠道肿瘤的早期发现和诊断中证据有限。一些正在进行的大型研究（如CancerSEEK，GRAIL技术等）提示ctDNA可高度特异性地检测到某些癌症，很多前瞻性随机筛查研究正在进行中。这些研究需要证实ctDNA检测可降低癌症死亡率，并优于现有筛查手段如结肠镜、粪便潜血检查等。

MRD

研究已经证明ctDNA检测早于影像学和临床复发，但是还不清楚MRD检测是否可改善预后（图2）。使用MRD可用于低风险患者的辅助化疗降级，高危患者的二线治疗应用，以及基于ctDNA动态改变调整治疗以改善预后。目前PRODEGE 70，COBRA，TRACC等研究正在进行，期待结果公布。

图片2.png

图2 ctDNA和影像学监测复发的时间

多项已发表研究显示在上消化道肿瘤和结直肠癌（CRC）中，ctDNA比其他临床因素具有更高的准确性。但是并非所有研究均显示出获益。Sandu等人的研究显示CRC术后患者使用ctDNA监测较标准影像学检查并无获益，ctDNA在低疾病负荷复发患者中的敏感性有限。此外，ctDNA敏感性和转移部位有关，腹膜和肺转移可能很难用ctDNA检测出来。

MRD检测的挑战在于可能会产生假阴性或假阳性结果，这可能会导致治疗不足或治疗过度。高灵敏度检测可能增加血液和测序的伪影问题。克服这些缺陷，需要改进生物信息学管道，控制白细胞，增加样本采集频率和增加样本量。并行“知情测序”，也即在切除时进行肿瘤组织的全面基因组分析，生成体细胞突变的独特特征，之后在血液中进行追踪，这是一种个性化检测方法，但是价格较高，检测周期长。此外可以整合甲基化标志物以提高检测准确性。

治疗选择

ctDNA尚未获批作为发现体细胞突变的伴随诊断，如检测CRC中的RAS或RAF突变。但是ctDNA检测迅速，和组织检测具有高度一致性，适用于不适合活检的患者。但是无ctDNA脱落的肿瘤依旧需要组织确认。

治疗反应

已经有很多证据显示在CRC和上消化道肿瘤，ctDNA可发现治疗反应。对于接受免疫检查点抑制剂治疗的肿瘤，ctDNA可能有助于鉴别假性进展。还不清楚根据ctDNA清除与否改变治疗策略是否具有获益，以及ctDNA监测和标准肿瘤标志物及影像学监测相比效力如何。很多相关研究正在进行中。

耐药和复发

ctDNA可用于追踪胃肠道肿瘤进化和耐药克隆，包括CRC中抗EGFR抗体的耐药突变，上消化道肿瘤中抗HER2抗体的耐药突变等。如果患者ctDNA检测为RAS野生型，代表患者对于抗EGFR治疗敏感性恢复，接受抗EGFR抗体再挑战可改善患者预后。相关前瞻性研究如PERSPECTIVE，PRECISE-01，CAVE研究都在进行中。

ctDNA尚未应用于胃肠道肿瘤临床实践中的原因

ctDNA的分析效力和临床有用性还需要证实。需要法规批准ctDNA的应用后，方可将分析纳入指南，并需要指明ctDNA的用途。在临床工作流程中应明确有效的使用方法，对实验室和临床人员进行必要培训。此外还应评估健康经济学。

分析方面，可使用不同采集管、不同提取ctDNA方法、不同储存条件等，得到真实的ctDNA结果。此外还要根据患者情况、肿瘤部位和执行情况，确定需要广谱还是单基因检测，并明确检测结果是否可重复，检测方法特异性敏感性如何。需要考虑检测的临床意义，周转时间，和组织检测结果的一致性和患者偏好。成本也是重要的考虑因素。需要将检测方法、时机、检测类型和试验设计进行标准化，终极目标是达到可靠，可重复和可改变临床实践。研究需要在大规模国际研究中进行，并和监管机构进行合作。

小结

ctDNA在胃肠道恶性肿瘤中具有很多新型应用，并有证据表明这会影响患者预后。然而临床实践中尚未实施这些检测。在广泛应用于临床前，精心设计的临床研究可提供证据，指导临床指南。需要将健康经济学纳入研究，以证明这是监测患者的经济有效的方法。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

https://qiniuvideo.liangyihui.net/162.pptx

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：xiaodong