2022年8月，《免疫学前沿》（Frontiers in Immunology）在线发表了一篇中国医科大学附属盛京医院团队关于PARP抑制剂talazoparib对比传统化疗在伴有BRCA1/2突变的HER2阳性乳腺癌后线治疗的回顾性分析，以探索PARP抑制剂在HER2阳性乳腺癌的潜在疗效。
研究背景
talazoparib是一种口服聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂，通过在受损脱氧核糖核苷酸（DNA）位点上诱捕PARP以有效抑制PARP酶的修复作用，使伴有BRCA1/2突变的乳腺癌细胞同源重组修复缺陷而导致癌细胞死亡。
在BRCA1/2突变的人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的晚期乳腺癌中，talazoparib的获益已在多项Ⅰ/Ⅱ期临床试验中得到了证实。EMBRACA试验中，比较了talazoparib与化疗在gBRCA1/2突变、HER2阴性晚期乳腺癌的疗效和安全性。结果显示，相比传统化疗，talazoparib能够显著改善患者的无进展生存期（PFS，HR = 0.542；P＜0.0001）。此外，一项大型多中心试验同样证实在HER2-low和HER2-0乳腺癌患者中，talazoparib的疗效优于传统化疗。然而，talazoparib在HER2阳性乳腺癌患者中的疗效和安全性仍不清楚。因此，研究假设伴有BRCA1/2突变的HER2阳性肿瘤，对于PARP抑制剂介导的合成致死作用敏感。本项研究，通过回顾性分析评估了HER2阳性乳腺癌中talazoparib治疗的潜在疗效。
研究方法
研究筛选了盛京医院2012年-2019年期间的179例局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者（图1），患者伴有gBRCA1/2突变，且既往接受过少于4种的包括蒽环、紫杉烷类在内的化疗方案。研究主要终点为无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。通过绘制 Kaplan-Meier 曲线以估计 DFS 和 OS ，以P＜0.05被认为差异具有统计学意义。
图1 患者入组流程图
研究结果
最终有136例患者符合条件，talazoparib组62例（A组）和医生选择的常规化疗组74例（B组），患者的基线特征见表1。
表1 患者基线特征
中位随访70.9个月后，接受talazoparib治疗患者的DFS估计值为68.4%（95% CI = 55 ~ 78.6%），OS估计值为92.8%（95% CI = 81.9 ~ 97.2%）；接受常规化疗患者的DFS 估计值为 73.0%（95% CI = 61.3 ~ 81.6%），OS估计值为 94.4%（95% CI = 85.7 ~ 97.9%）。在两组患者的DFS和OS的 Kaplan-Meier 曲线图中，两组之间的DFS和OS没有显著差异（分别为P = 0.658和P = 0.690），详见图2。
图2 接受 talazoparib与化疗的患者的OS（A）和DFS（B）的Kaplan-Meier曲线
在两组DFS的探索性亚组分析中，根据不同的基线特征进行分组，结果同样显示基线特征不是DFS的影响因素（图3）。
图3 DFS的探索性亚组分析
讨论
众所周知，探索后线治疗方案对疾病进展后长期生存（SPP，从进展到死亡的时间）的影响，对于评估试验的治疗效果至关重要。对于具有较长SPP的肿瘤，SPP更容易受到后线治疗的影响，从而稀释OS的获益，导致OS统计效能最小化。
在之前一项比较奥拉帕利与常规化疗的随机Ⅲ期OlympiAD试验中，具有统计学显著性的PFS获益并未转化为同样的OS获益，即两组间的OS无统计学差异。与EMBRACA试验相比，对照组中接受PARP抑制剂后线治疗的患者比例低于EMBRACA试验（8% vs 33%），但两项试验中超过40%的患者接受了铂类药物后线治疗（BRCA1/2逆转突变能够恢复DNA损伤修复功能，是导致PARP抑制剂和铂类耐药的重要机制），因此后线铂类药物治疗对OS的影响值得关注。鉴于最近一项综述证明了PARP抑制剂的疗效优于传统化疗，因此本项研究取得的不一致结果应谨慎解释。
结论
总之，与常规化疗相比，talazoparib治疗gBRCA1/2突变、HER2阳性乳腺癌患者的DFS 和 OS 均无显著改善。然而，由于本试验采用回顾性研究设计且样本量较小，取得的结果应当谨慎解释，仍迫切需要进一步的大规模随机研究来验证。
Wang N, Yu X. Comparison between talazoparib and conventional chemotherapy in the treatment of HER2-positive breast cancer patients: A retrospective study. Front Immunol. 2022 Aug 15;13:901636.
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