编译：Emilyju
来源：肿瘤资讯
肿瘤血管新生研究历史
早在100多年前，科学家就已认识到肿瘤与血液供应之间有重要关联。在1939年，科学家推测肿瘤细胞自身可能能够释放某种血管生长刺激因子。在1971年，Folkman提出抗血管新生能够成为一种新的抗肿瘤治疗策略。在接下来的15年中，科学家在多项生物实验中鉴定出多种能够诱导血管生长的分子，如成纤维细胞生长因子1（FGF1）、bFGF、血管生成素和转化生长因子-α（TGFα），但是这些物质调节血管新生的作用尚未十分明确。在1989年，血管内皮生长因子A（VEGFA）被分离鉴定出来，这一里程碑事件为进一步理解血管新生的机制具有重大意义，也为将来发展抗血管新生治疗策略打下了坚实的基础。
图：VEGF信号通路和抑制剂。
VEGFA
1.VEGFA和VEGFR信号通路
VEGFA在内皮细胞上的结合位点为VEGFR1和VEGFR2，是两种受体酪氨酸激酶RTK。其中，VEGFR2在VEGFA介导内皮细胞增殖、血管新生和血管通透性过程中起主要作用。VEGFA与VEGFR2结合能够引起受体二聚化和自磷酸化，激活下游多种信号级联通路。
2.VEGFA和血管新生
VEGFA与VEGFR2结合后通过RAS-RAF-MAPK-ERK通路刺激内皮细胞的增殖。VEGFA还能够引起内皮细胞的迁移，也是血管新生过程中的重要环节。
3.VEGFA和血管通透性
Senger及其同事发现VEGFA能够快速、短暂地促进完整血管内皮的通透性。VEGFA介导内皮型一氧化氮合酶（eNOS），激活SRC和YES通路，调节细胞之间连接和VE-钙黏蛋白。而肿瘤中血管的慢性高通透性主要反映了结构异常的或未成熟的血管的生长，血管内皮较薄。VEGFA也是介导这种异常的主要因素之一。
VEGFA抑制剂抗肿瘤治疗
1.贝伐珠单抗
贝伐珠单抗是人源化的抗VEGFA单克隆抗体。
a)2004年，FDA批准其用于一线治疗转移性结直肠癌。多项临床试验表明，贝伐珠单抗与标准一线治疗5-氟尿嘧啶（5-FU）和亚叶酸治疗转移性结直肠癌，相比5-FU-亚叶酸方案，能够显著提高治疗反应率，延长无进展生存期PFS或总生存期OS。
b)2006年，贝伐珠单抗被批准用于转移性结肠癌二线治疗。在ECOG E3200研究中，贝伐珠单抗与二线化疗FOLFOX4（5-FU-亚叶酸-奥沙利铂）合用能够显著改善反应率、PFS和OS等指标。
c)2013年，贝伐珠单抗被批准与奥沙利铂或依立替康合用，治疗在接受贝伐珠单抗一线方案后疾病进展的转移性结直肠癌。
d)2006年，FDA批准贝伐珠单抗治疗非鳞状非小细胞肺癌。ECOG E4599研究表明，贝伐珠单抗与紫杉醇和卡铂合用，显著增加反应率，改善PFS和OS。
e)2009年，FDA批准贝伐珠单抗联合干扰素-α2a治疗转移性肾细胞癌。两项临床试验表明，二者合用能够显著延长PFS。
f)2009年，FDA批准贝伐珠单抗单药治疗复发多形性成胶质细胞瘤，治疗反应率可达20%-25%。贝伐珠单抗与放疗和替莫唑胺联合可改善PFS，但是对OS无显著改善。
g)2014年，FDA批准贝伐珠单抗与化疗方案联合治疗宫颈癌。
h)2014年，FDA批准贝伐珠单抗与化疗方案联合治疗铂类药物耐受的卵巢癌。
然而，贝伐珠单抗对某些肿瘤的治疗改善作用不大。例如，FDA在2008年曾批准贝伐珠单抗与紫杉醇联合治疗转移性HER2阴性乳腺癌。由于后续研究表明一线二线贝伐珠单抗联合紫杉醇，相比紫杉醇单用改善PFS的作用十分微弱，FDA在2011年撤消了对贝伐珠单抗治疗转移性乳腺癌的快速审批。其它如前列腺癌和胰腺癌也难以从中受益。
2.RTK抑制剂
针对VEGFA-VEGFR下游通路的RTK抑制剂也得到广泛研究。一些小分子抑制剂的研究获得成功，其中包括sorafenib、sunitinib、pazopanib和axitinib等。
a)2005年、2007年和2013年，FDA分别批准sorafenib用于细胞因子难治性转移性肾细胞癌、晚期肝细胞癌和甲状腺癌。
b)2007年，FDA和EMA批准sunitinib（广谱多靶点口服RTK抑制剂）用于转移性肾细胞癌治疗。一项三期临床试验显示，一线sunitinib相比干扰素-α2a，PFS可延长两倍多，反应率也有显著增加。2011年，FDA批准sunitinib单药治疗胰腺神经内分泌瘤。一项三期临床试验显示，sunitinib单药治疗显著延长患者的PFS。
c)2009年，FDA批准pazopanib用于晚期肾细胞癌一线二线治疗。
d)2012年，FDA批准axitinib用于sunitinib难治性转移性肾细胞癌。
e)2014年，EMA批准nintedanib联合多西紫杉醇治疗非小细胞肺癌。二者合用相比多西紫杉醇单用可显著改善OS。
3.蛋白类抑制剂
a)Aflibercept是一个可溶性的VEGFR1-VEGFR2嵌合蛋白，可中和VEGFA，从而阻断VEGFA通路。2012年，FDA批准aflibercept用于转移性结直肠癌治疗。与FOLFIRI方案联合可显著改善PFS和OS。
b)Ramucirumab是一个anti-VEGFR2单克隆抗体。2014年，FDA批准ramucirumab用于晚期胃部或食管胃结合部腺癌治疗，可显著改善OS。同年，FDA批准其用于非小细胞肺癌治疗，与多西紫杉醇合用可显著改善OS和PFS。
VEGFA抑制剂用于肿瘤治疗的挑战
1.尽管很多晚期癌症患者已从VEGFA抑制剂治疗方案中受益，还有多种肿瘤类型或很多患者对VEGFA抑制剂的反应率很低，机制尚不明确。
2.VEGFA在肾细胞癌中的疗效有较为明确的分子基础，但是转移性结肠癌比乳腺癌对VEGFA抑制剂更为敏感的原理尚不清楚。
3.基于以上问题，有必要鉴定可预测VEGFA抑制剂疗效的生物标志物。高血压、促炎因子、可溶性VEGFA受体、基因特征和VEGFA通路基因多态性等，均被猜测是预测VEGFA抑制剂疗效的标志物，但目前均尚未得到验证。
4.抗VEGFA治疗方案的耐药性是一个重要议题。目前，尚没有证据显示VEGFA或其受体的突变是耐药出现的原因。对于转移性结直肠癌而言，在疾病进展之后持续给予贝伐珠单抗，仍然能够显著改善OS。这一点可能表明，VEGFA抑制剂耐药可能能够被逆转，在后续阶段用相同或其它VEGFA抑制剂重新治疗，肿瘤可能又对药物敏感。
5.有少部分研究显示，anti-VEGFR2抗体或其他VEGFA通路抑制剂治疗能够增加肿瘤的侵袭和转移，这种现象有可能是缺氧、cMET上调或EMT导致。出现这种矛盾结果的原因仍不清楚。但是多项贝伐珠单抗临床试验均没有发现贝伐珠单抗会增加肿瘤转移的现象。
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参考文献：
Ten years of anti-vascular endothelial growth factor therapy. Nat Rev Drug Discov. 2016 Jun;15(6):385-403. doi: 10.1038/nrd.2015.17.
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