HR+/HER- 乳腺癌患者人数约占全部乳腺癌患者的70%，可以说是占比最高的一类乳腺癌。临床中主要应用的治疗策略为单纯内分泌治疗，通常是HR+/HER- 晚期乳腺癌患者的优先选择，单纯内分泌治疗具有用药方便的优势，且提高了患者的无进展生存时间（PFS）[1]。但由于传统内分泌单药治疗 PFS 获益受限，且内分泌长期治疗也会出现耐药性，不能满足临床患者需求。于是最近十年内新增了多种治疗药物，2015 年起CDK4/6 抑制剂在其中脱颖而出，强势逆转了HR+/HER- 乳腺癌领域的治疗困境。数据表明，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗相比单纯内分泌治疗可使患者的客观缓解率 （ORR）提高至 50% 以上[2,7,8],其带来的PFS和OS获益也令人振奋。
CDK4/6i 对抗乳腺癌作用机制
CDK4/6是Ras/MAPK、ER和PI3K/mTOR等多条促生长信号通路的共同下游靶点[3]。CDK4/6抑制剂则是靶向CDK4/6 ATP结合位点的小分子抑制剂，能抑制CDK4/6与Cyclin D形成复合物，阻断ATP结合，从而切断上游生长信号，阻止细胞G1期至S期的转换。
CDK4/6抑制剂作用机制
CDK4/6抑制剂清晰的作用机制给临床带来了曙光，众多临床研究提示治疗应用CDK4/6抑制剂联合治疗，以及二线治疗联合方案的PFS，OS都达到了单纯内分泌治疗难以达到的疗效指标。
联合用药效果显著
目前，CDK4/6抑制剂在治疗肿瘤的联合用药中用表现出色，常与内分泌治疗、EGFR抑制剂、PI3K/mTOR抑制剂、化疗、免疫治疗联合应用。在HR+ HER2- 晚期乳腺癌治疗中常与内分泌联合、放疗联合应用。
CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗
这一项已发表的 META 分析中，共纳入 9 项，将 CDK 4/6 抑制剂联合内分泌治疗与单药内分泌治疗HR+/HER2- 晚期乳腺癌进行比较的II期或III期临床研究 [4]。
研究表明，CDK 4/6 抑制剂和内分泌治疗（ET） 的联合治疗可延长 HR+/HER2-ABC 患者的生存期。无论治疗线、绝经状态和其他个体特征如何，这种组合在 HR+/HER2- ABC 中都是比内分泌单一疗法更好的治疗策略。
放疗联合CDK4/6抑制剂
有临床前研究显示放疗联合CDK4/6抑制剂具有潜在协同作用[5]，但目前所开展的CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2- 转移性乳腺癌的临床研究中联合放疗的样本量有限，需要更多研究辅助证实疗效与安全性等数据。
一项 2019 年的研究[6]对15例接受CDK4/6抑制剂后6个月内联合放疗的ER+/HER2- 乳腺癌脑转移患者进行了分析，结果数据显示，中位总生存期为36.7个月。对乳腺脑转移瘤的立体定向放射与 CDK4/6 抑制剂一起具有良好的耐受性。与历史数据相比，脑转移控制率相似，而生存期有所延长。
“星光璀璨”下仍有阴霾
虽然CDK4/6抑制剂疗效显著，突破了内分泌治疗困境，但耐药是癌症治疗中无法回避的问题，CDK4/6抑制剂也无法完全摆脱耐药。恰恰是由于CDK4/6抑制剂耐药的机制相对复杂，因此目前没有较好的治疗方案来应对CDK4/6抑制剂的耐药。目前，关于CDK4/6抑制剂耐药性的临床研究也在积极地进行中。研究显示其耐药机制主要可分为非细胞周期相关的耐药机制，以及细胞周期相关的耐药机制。
非细胞周期相关的耐药机制研究
如果是非细胞周期相关的耐药机制，可以进行基因检测，从而发现新的可作用的靶点并针对其进行治疗（包括PIK3CA、PTEN、AKT等）。
近日，中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤医院刘强教授团队发表一项研究，显示PI3K/AKT/mTOR通路在CDK4/6抑制剂耐药中具有重要作用[7]。PI3K及mTOR抑制剂有可能成为此类耐药患者的良好治疗策略，对HR+患者的耐药后治疗格局产生深远影响。
细胞周期相关的耐药机制研究
如果是细胞周期相关的耐药机制，除了更换CDK4/6抑制剂种类外，临床前研究显示MYC和CDK2的激活可以引发CDK4/6抑制剂的耐药性。目前正在进行I/II期临床试验，期待未来可以为CDK4/6抑制剂耐药患者提供新方案。
披荆斩棘，前景无量
从患者人群上来看，HR+/HER2-是乳腺癌的主要亚型，不断优化对这组人群的治疗将大大改善晚期乳腺癌的预后。CDK4/6抑制剂是非常重要的细胞周期靶向药物，近年来在临床研究中的优异表现不断巩固自身地位[8,9]。目前国内至少有8款乳腺癌CDK4/6抑制剂的临床阶段推至III期，还有至少9款乳腺癌CDK4/6抑制剂处于临床Ⅱ期阶段，CDK4/6抑制剂像一颗冉冉升起的新星，在乳腺癌治疗领域大放异彩，使更多患者获得显著的生存获益，但仍然有部分患者会对此类药物产生原发或继发耐药问题，这也是CDK4/6抑制剂面临的下一个挑战。
MCC号KIS2209957有效期2023-09-13，资料过期，视同作废。
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2. Finn RS, Martin M, Rugo HS, Jones S, Im SA, Gelmon K, Harbeck N, Lipatov ON, Walshe JM, Moulder S et al: Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. The New England journal of medicine 2016, 375(20):1925-1936.
3. Rocca A, Farolfi A, Bravaccini S, et al. （Palbociclib） (PD 0332991) : targeting the cell cycle machinery in breast cancer[J]. Expert Opin Pharmacother. 2014;15(3):407-20.
4. Jiani Zheng, Combination cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors and endocrine therapy versus endocrine monotherapy for hormonal receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2020; 15(6): e0233571.
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6. FiguraNB, PotluriTK, MohammadiH, et al. CDK 4/6 inhibitors and stereotactic radiation in the management of hormone receptor positive breast cancer brain metastases[J]. JNeurooncol, 2019, 144(3): 583-589. DOI: 10.1007/s11060-019-03260-
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8. Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, Ro J, Im SA, Masuda N, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. The Lancet Oncology. 2016;17(4):425–39.
9. Slamon DJ, Neven P, Chia S, Fasching PA, De Laurentiis M, Im SA, et al. Phase III randomized study of ribociclib and fulvestrant in hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: MONALEESA-3. Journal of Clinical Oncology. 2018;36(24):2465–72.
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