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HR+/HER2-乳腺癌，免疫与CDK4/6i的协同作用及生物标志物探索

2022年09月21日

细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6 抑制剂 (CDK4/6i) 和芳香酶抑制剂 (AI) 或选择性雌激素受体抑制剂氟维司群的组合是目前激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌（MBC）患者的标准护理疗法。CDK4/6i 主要用于抑制癌细胞中过度活跃的 CDK 蛋白，从而抑制癌细胞增殖。

临床前研究表明^[1]，CDK4/6i 还可能调节抗肿瘤免疫活性，包括增加 III 型干扰素、减少调节性 T 细胞和减少抑制性骨髓细胞数量。因此，CDK4/6i 与免疫治疗之间存在一定的协同作用，可能是 HR+ 晚期乳腺癌的理想治疗策略。然而，目前免疫治疗在激素受体阳性 (HR+) 人类表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌 (BC) 治疗中的疗效以及生物标志物仍不清楚。

有研究显示，在 PD-L1+HR+ 转移性乳腺癌 (MBC) 患者中，免疫单药治疗的反应率 (RR) 仅为 13%^[2]。同时，相对于 TNBC，HR+ 乳腺癌免疫治疗的疗效受肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL)的影响较小^[3]，这表明HR+乳腺癌可能具有独特的免疫机制。

程序性细胞死亡配体1（PD-L1）是免疫逃逸的关键蛋白，大多数临床试验使用 PD-L1 作为免疫治疗的预测生物标志物。然而，PD-L1 作为肿瘤免疫治疗生物标志物仍然存在问题，有研究表明 PD-L1 预测免疫治疗疗效并不准确。例如，近日的一项研究显示^[4]，PD-L1 +患者免疫治疗的缓解率仅28.9%。显然，HR+乳腺癌患者需要更好的免疫治疗生物标志物。

来自美国贝克曼研究所免疫肿瘤学系的研究人员，进行了两项前瞻性独立的临床试验，探索了CDK4/6i与免疫治疗以及AI或免疫治疗联合AI 在 HR + 晚期乳腺癌中的疗效。初步分析，研究人员认为循环效应 T 细胞水平可以作为免疫治疗的预测性生物标志物。此外，研究人员还证明了，CDK4/6i可以调节循环骨髓细胞的功能。

方法

将接受 CDK4/6i、免疫检查点抑制剂以及AI治疗的患者与仅接受免疫治疗、AI治疗的患者进行比较。分别在预处理、第3 周（第 2 周期第 1 天）和第9 周（第 4 周期第 1 天）收集患者的外周血，通过高参数流式细胞术进行表征分析，以评估患者基线免疫细胞亚群组成和对治疗反应的纵向变化。

结果

根据 RECIST V.1.1 确定了对CDK4/6i联合免疫检查点抑制剂以及AI治疗敏感的HR + 晚期乳腺癌患者（完全缓解或部分缓解）以及不敏感患者者（疾病稳定或进展）。通过活检对免疫治疗反应的常见生物标志物，包括 sTIL、肿瘤 PD-L1 表达和 TMB进行分析。结果发现，无论是sTIL、肿瘤 PD-L1 表达还是 TMB，在两组患者中均没有明显差异。

随后研究人员通过流式细胞仪对患者治疗前的外周血单个核细胞（PMBC）进行了分析，试图确定基线预测标志物。然而，在主要淋巴细胞群中，研究人员发现，两组患者之间，CD4 + T 细胞、CD8 + T 细胞、CD3 + CD56 +自然杀伤 T 细胞、CD19 + B 细胞或 CD3 - CD56 +自然杀伤细胞的基线水平同样没有差异。

此前的研究显示^[5]，肿瘤组织中，某些特定的T细胞亚群与免疫治疗反应有关。于是研究人员对患者队列中 T 细胞的传统表型和功能标记进行了分析，系统检查了患者初始T细胞、中央记忆T细胞、效应记忆T细胞以及EMRA细胞的组成。结果发现，对于免疫治疗敏感的患者，CD8+T细胞中，初始T细胞的比例显著降低，EMRA细胞的比例显著升高。同样地， CD4+T细胞也呈现同样地趋势。

这意味着，较高比例预先存在的循环效应 T 细胞或可作为 HR + 晚期乳腺癌联合免疫治疗的生物标志物。

最后，研究人员还试图通过流式细胞术分析CDK4/6i+免疫检查点抑制剂+AI 治疗与免疫检查点抑制剂+AI治疗过程中患者免疫环境的变化。由于免疫检查点抑制剂+AI组16例受试者中，只有1个人达到了客观缓解。因此，研究人员将研究重点集中在比较免疫检查点抑制剂+AI无应答者和CDK4/6i+免疫检查点抑制剂+AI应答者上。

结果发现，与免疫检查点抑制剂+AI治疗无反应的患者相比，CDK4/6i+免疫检查点抑制剂+AI治疗达到客观缓解的患者，基线时PBMC 淋巴细胞组成并没有差异。也就是说， CDK4/6i 在实现免疫治疗缓解上，发挥了重要作用。

随后的研究发现，CDK4/6i治疗改变了患者循环骨髓细胞的组成，尤其是2型常规树突状细胞（cDC2）和经典单核细胞（cMO）数量的大幅减少以及浆细胞样树突状细胞（pDC）数量的增加，使其对免疫治疗敏感。

讨论

本研究旨在了解接受 CDK4/6i 与免疫治疗在 HR + 晚期乳腺癌患者中的协同作用，以及宿主免疫反应和肿瘤免疫组成的动态变化，确定了预测治疗疗效的关键生物标志。研究人员观察到，对免疫联合治疗有反应的患者基线时，效应 T 细胞的水平更高。

然而，CDK4/6i+免疫治疗+AI治疗缓解的患者与免疫治疗+AI治疗未缓解的患者，二者基线的效应 T 细胞水平并没有明显差异。这表明预先存在循环效应 T 细胞对于 HR + 晚期乳腺癌免疫治疗实现临床缓解是必要的，但是还不够。进一步的研究表明，CDK4/6i对于骨髓细胞的调节作用，可以明显提高免疫治疗缓解率。

因此，这一研究结果表明，在效应T 细胞大量存在的情况下，同时使用免疫治疗和促进骨髓细胞成分有利转化的CDK4/6i可以最大程度发挥免疫治疗疗效，改善HR+晚期乳腺癌患者生存。

结论

目前，迫切需要新的生物标志物，来精准预测HR+晚期乳腺癌免疫治疗疗效，为患者提供充足的疗效预测信息。在这个小型队列研究中，人们发现强有力的证据表明，在 HR+ 晚期乳腺癌患者中，预先存在的效应 T 细胞对CDK4/6i和免疫检查点抑制剂联合治疗的反应是必要的。

值得注意地是，尽管预先存在的外周效应 T 细胞是必要的，但如果没有额外的干预，它们不足以产生临床反应。这一研究与之前的临床前研究互补，提供了 CDK4/6i 增强抗肿瘤免疫的证据。

_{MCC号KIS22081328有效期2023-08-16，资料过期，视同作废。}

参考文献

1. Deng J, Wang ES, Jenkins RW, et al. CDK4/6 Inhibition Augments Antitumor Immunity by Enhancing T-cell Activation. Cancer Discov. 2018;8(2):216-233.
2. Rugo HS, Delord JP, Im SA, et al. Safety and Antitumor Activity of Pembrolizumab in Patients with Estrogen Receptor-Positive/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2018;24(12):2804-2811.
3. Loi S, Sirtaine N, Piette F, et al. Prognostic and predictive value of tumor-infiltrating lymphocytes in a phase III randomized adjuvant breast cancer trial in node-positive breast cancer comparing the addition of docetaxel to doxorubicin with doxorubicin-based chemotherapy: BIG 02-98. J Clin Oncol. 2013;31(7):860-867.
4. Davis AA, Patel VG. The role of PD-L1 expression as a predictive biomarker: an analysis of all US Food and Drug Administration (FDA) approvals of immune checkpoint inhibitors. J Immunother Cancer. 2019;7(1):278. Published 2019 Oct 26.
5. Sade-Feldman M, Yizhak K, Bjorgaard SL, et al. Defining T Cell States Associated with Response to Checkpoint Immunotherapy in Melanoma [published correction appears in Cell. 2019 Jan 10;176(1-2):404]. Cell. 2018;175(4):998-1013.e20.

责任编辑： Hedy
排版编辑：Winnie

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