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MONALEESA系列研究数据的公布，刷新了我们对CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期治疗中疗效的认知。值得关注的是，MONALEESA-2和MONALEESA-7研究中接受Ribociclib联合治疗的患者中位OS分别达到了63.9个月和58.7个月，显著的OS获益数据将HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗推向了“内分泌+靶向”的全新时代。在晚期乳腺癌的内分泌治疗中，内脏转移一直是一个极具挑战性的难题，对于这部分患者Ribociclib方案表现如何？在近日举行的2022年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2022）上，一项关于MONALEESA系列研究的汇总分析结果给我们提供最新洞见（大会摘要号：205P）。
江苏省人民医院妇幼分院（江苏省妇幼保健院）副院长
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
北京希思科基金会副理事长
CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
CSCO患者教育专家委员会候任主任委员
针对MONALEESA系列试验中接受Ribociclib+内分泌治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者（伴有内脏转移）的汇总性探索分析
研究背景：
MONALEESA-2、MONALEESA-3以及MONALEESA-7试验的最新更新结果表明，Ribociclib联合内分泌治疗可为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来统计学显著意义的PFS以及OS获益。通常存在内脏转移（尤其是肝转移）的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者生存预后更差。本研究针对MONALEESA-2、MONALEESA-3以及MONALEESA-7试验中伴有内脏转移的HR+/HER2-乳腺癌患者（包括肝转移患者）进行了汇总生存分析。
研究方法：
在MONALEESA-2中，绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者以1：1的比例随机分配，接受Ribociclib+来曲唑或安慰剂+来曲唑一线治疗；在MONALEESA-3中，绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者以2：1的比例随机分配，接受Ribociclib+氟维司群或安慰剂+氟维司群一线/二线治疗；在MONALEESA-7中，绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者以1：1的比例随机分配，接受Ribociclib+非甾体类芳香化酶抑制剂（NSAI）/他莫昔芬+戈舍瑞林，或安慰剂+NSAI/他莫昔芬+戈舍瑞林进行一线治疗（当前分析仅纳入其中接受NSAI治疗的患者）。
图：MONALEESA-2研究设计
图：MONALEESA-3研究设计
图：MONALEESA-7研究设计
研究结果：
汇总分析的结果提示，对于伴有内脏转移的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者而言，Ribociclib在一线/二线联合治疗中的应用均能为其带来显著的临床PFS以及OS获益，且这种获益在伴有肝转移以及多处转移灶（转移灶数量≥3）的晚期患者中同样存在。
图：内脏转移患者基线特征
总体而言，对于伴有内脏转移的患者，Ribociclib联合治疗可使患者疾病进展/死亡风险相对降低39%（中位PFS：22.1 vs 12.7个月；HR=0.61；95% CI：0.53-0.70）、患者死亡风险相对降低19%（中位OS：49.0 vs 46.5个月；HR=0.81；95% CI：0.69-0.94）。
此外，在内脏转移患者的一线治疗中，Ribociclib联合治疗能延长患者中位PFS近15个月，患者疾病进展风险相对降低44%（29.6 vs 14.7个月；HR=0.56；95% CI：0.47-0.67）；患者中位OS也延长近12个月（63.4 vs 51.8个月；HR=0.78；95% CI, 0.64-0.96），死亡风险降低22%。
图：不同治疗方案（包含一线和二线治疗）内脏转移患者的PFS（A）和OS（B）曲线
具体而言：
肝转移患者：在总体肝转移治疗患者中，Ribociclib联合治疗能使患者疾病进展风险相对降低48%、死亡风险相对降低29%。在一线治疗中，采用Ribociclib联合治疗方案的患者中位PFS和OS均显著延长（疾病进展风险相对降低45%，死亡风险降低23%）。
图：整体肝转移患者PFS（A）和OS（B）数据以及一线治疗肝转移患者PFS（C）和OS（D）数据
多处转移灶患者：对于伴有内脏转移且肿瘤负荷较高（转移灶数量≥3）的患者，Ribociclib联合方案能显著延长整体治疗人群的中位PFS和OS。在一线治疗中，Ribociclib组患者中位PFS和OS同样均显著延长（疾病进展风险相对降低41%，死亡风险降低20%）。
图：整体多转移灶（≥3处转移灶）患者PFS（A）和OS（B）数据以及一线治疗患者PFS（C）和OS（D）数据
研究结论：
Ribociclib联合方案带来的显著获益在一线治疗亚组中持续存在，包括预后较差的患者亚组，如肝转移亚组、转移灶数量≥3亚组（Ribociclib联合治疗中位OS获益可达4~5年）。汇总分析未观察到新的安全性信号，如肝酶升高等（基线肝转移患者也同样如此）。
专家点评
MONALEESA-2、MONALEESA-3以及MONALEESA-7这三项里程碑式研究的突破性数据表明：无论是绝经前、围绝经期还是绝经后的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，Ribociclib联合内分泌一线/二线治疗均能为其带来显著的PFS或OS获益。内脏转移是晚期乳腺癌患者重要的预后不良因素，且晚期乳腺癌发生内脏转移的比例非常高。相关数据表明，发生内脏转移后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存期仅为1年左右。Ribociclib联合方案能否为这部分患者的治疗同样带来突破？
根据此前MONALEESA系列研究的亚组分析结果提示，不同亚组的患者均能从Ribociclib联合治疗中取得一致性获益，这些亚组类型包括：年龄≥65岁、伴有内脏转移、存在骨转移疾病、先前接受过新辅助/辅助化疗或内分泌治疗等。当前这项大规模、探索性汇总分析的结果进一步确证，对于既往预后较差的伴有内脏转移的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者而言，Ribociclib联合内分泌治疗可为其带来一致性的临床生存获益。此外，当前这项分析还表明，针对内脏转移中预后较差的类型，如伴有肝转移或伴有多处转移灶的患者，Ribociclib联合治疗（尤其是一线治疗）同样可为其带来显著的生存获益。
随着越来越多的靶向药物进入临床实践，HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗方法也越来越多。首先，临床研究中OS是衡量疗效的金标准，根据目前MONALEESA系列研究总生存数据，Ribociclib具有显著OS获益优势，并且随着随访时间的延长，患者OS获益优势持续存在。其次，当前这项分析的结果表明，Ribociclib对于不同类型肿瘤负荷的晚期乳腺癌患者而言均具有治疗优势，不同类型亚组均能一致获益。最后，安全性方面，既往MONALEESA系列研究的结果提示Ribociclib安全性可观，而本次分析也提示，伴有内脏转移的患者接受Ribociclib治疗，其安全性与不存在内脏转移的患者相似，即使是基线肝转移的患者，也未观察到新的安全性信号，如肝酶升高等。
综合而言，本研究进一步支持了Ribociclib联合内分泌治疗作为一线治疗首选的地位。内脏转移是导致乳腺癌患者最终治疗失败甚至是死亡的主要原因之一，而Ribociclib联合方案将成为内脏转移患者治疗中的强力武器。临床实践中也应优化治疗顺序，延缓这些预后较差类型患者的疾病进展，为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来更多获益。
MCC号KIS22091639有效期2023-09-19，资料过期，视同作废。
注：Ribociclib乳腺癌适应症尚未在中国大陆获批。本资料目的在于提供疾病领域的相关知识、提高疾病认知的水平、非广告用途。本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。
[1] D.A. Yardley et al. Pooled exploratory analysis of survival in patients (pts) with HR+/HER2- advanced breast cancer (ABC) and visceral metastases (mets) treated with ribociclib (RIB) + endocrine therapy (ET) in the MONALEESA (ML) trials. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S85-S87. 10.1016/annonc/annonc1039
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