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【中国之声】R/R DLBCL患者的基因遗传背景与CAR-T疗效有何关系？Blood Advance重磅发表克晓燕胡凯教授团队最新研究成果！

2022年09月22日

来源：北京博仁医院成人淋巴瘤科

近年来，在DLBCL、T细胞淋巴瘤以及多发性骨髓瘤（MM）领域，已有不少早期临床研究和上市后研究证实了嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗的疗效和安全性，CAR-T已经成为一种极具前景的治疗方案，但仍有患者无效，甚至短暂有效后再复发。为进一步探索可能影响CAR-T治疗的因素，北京博仁医院克晓燕胡凯教授团队石慧医生在“Blood Advance”杂志发表了一篇题为“Genetic landscapes and curative effect of CAR T-cell immunotherapy in relapse and refractory DLBCL patients”的论文，为血液学淋巴瘤专业领域的研究学者提供了新的视角。

另辟蹊径：应用前沿检测平台揭示淋巴瘤基因分型

针对本研究的创新点，克晓燕教授指出：二代测序技术（NGS）在血液肿瘤中的广泛应用得到了大家的一致认可，但不同基因分型的R/R DLBCL患者对CAR-T疗效的差异尚不明确。克晓燕胡凯教授团队总结分析了本中心105例R/R DLBCL患者的肿瘤组织的二代基因测序结果，旨在找出肿瘤基因与CAR-T疗效的关联性。

图1 在26例 rrDLBCL 患者中识别具有协调遗传标记的肿瘤组。A：热图显示了105例患者样本中的个体突变，27个按突变类型进行了颜色编码。上图显示了每例患者中28个致癌突变的绝对数量。右侧的条形图显示了每个基因中29个突变的数量。百分比代表特定基因中至少有一个30个突变的肿瘤分数。根据其突变频率对50个复发和显著突变基因进行31个分类（显示突变频率 > 5%的基因32个）。B.使用105例 DLBCL 样本中的突变基因进行33次非负矩阵因子分解共识聚类（列）。显示了具有其34个相关标志性基因改变的簇。通过35种颜色识别不同的簇。通过单侧 Fisher 检验确定与每个簇呈正相关的基因改变为36，并按频率排序（P < 0.05，条形图为37，右侧）

殊途同归：CAR-T治疗的疗效和预后受分子异常预后不良因素的影响较小

研究指出，该群体中TP53突变的发生率接近50%，远高于初治DLBCL患者中的比例，反映了TP53突变确为R/R DLBCL的预后不良因素；其他6种表观遗传学异常的分子特点也较突出，发生率均超过15%。由于尚不明确细胞免疫治疗（如CAR-T治疗）能否克服这些预后不良的分子特点。

石慧医生将其中接受CAR-T治疗患者的遗传学异常与疗效进行分析。结果显示，CAR-T治疗能克服大部分细胞遗传学异常导致的预后不良。不同于既往的化疗，CAR-T治疗的疗效和预后受分子异常预后不良因素的影响较小，很多具有在化疗时代被认为不良预后分子异常的患者对CAR-T治疗仍有较好疗效。如果患者在初治阶段被发现携带有分子异常的预后不良因素，并且对化疗的疗效不佳，应尽早转化为细胞免疫治疗（如CAR-T治疗），可能改善其预后。不过，TP53突变对CAR-T治疗的疗效和预后影响还存在争议，我团队还将进一步探索伴有TP53突变患者的后续治疗方案。

图2. 2022年09月13日来宾下载的1个 rrDLBCL 患者队列中新定义的分子亚型的预后意义。A：根据基因组病变，CR和 PD 组中2个组免疫治疗后治疗获益的森林图。B.条形图显示 TP53 WT 和 TP53 突变组 CAR T 细胞免疫治疗后的 CR 率

未来可期：CAR-T疗法在恶性血液肿瘤的临床治疗中仍大有可为

胡凯教授指出，北京博仁医院成人淋巴瘤科近年来积累了丰富的CAR-T治疗经验，随着真实世界中CAR-T治疗的病例逐步增多，面临的临床问题会更加复杂。真实世界的应用经验提示，CAR-T治疗对患者的免疫状态有较高要求，前期的多线治疗可能导致患者免疫功能低下，进而影响CAR-T疗效，未来CAR-T治疗的治疗线可能会前移。因此，选择合适的CAR-T治疗时机，与传统的治疗方案的结合，探索个性化、精细化、全程化的管理，是血液肿瘤领域未来主要的临床任务。

目前，CAR-T细胞治疗有两种途径：

（1）加入临床试验；
（2）应用上市的CAR-T产品。

但很多患者受限于入组条件无法加入临床试验，上市的CAR-T产品的费用昂贵，很多患者也难以承担。因此能接受CAR-T治疗的患者并不多。随着未来国内CAR-T治疗的蓬勃发展，期待更多CAR-T产品上市，让CAR-T治疗惠及更多的血液肿瘤患者，挽救更多的生命和家庭。

克晓燕

主任医师, 医学博士，博导

北京大学第三医院血液科主任医师, 二级教授，博导
北京大学医学部血液学系副主任
北京博仁医院成人淋巴瘤科首席顾问
中国女医师协会常务理事
中国女医师协会靶向治疗委员会主任委员
中国女医师协会血液学会名誉主任委员
中国老年协会血液肿瘤委员会副主委员
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
中国抗癌协会淋巴瘤专委会常委
中华医学会北京分会肿瘤专业委员会委员
中华医学会血液学会淋巴瘤学组委员
中国实验血液学会等多个协会委员
《白血病淋巴瘤杂志》副主编，多家杂志编委
卫生部、北京市医疗技术鉴定咨询专家；
中央保健会诊专家

胡凯

主任医师，医学博士

北京高博博仁医院成人淋巴瘤/骨髓瘤科主任
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会委员；
北京医学会市级“枢纽型”社会组织专家委员；
北京围手术期医学研究会血液专业委员会委员；
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第一届中国T细胞淋巴瘤工作组委员；
中国健康管理协会健康科普专业委员会委员；
中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会委员；
北京肿瘤协会临床研究专业委员会委员；
北京市医学会血液委员会青年委员
参与20余项国际、国内多中心临床研究；第一作者及通信作者发表中英文论文30 余篇；参编参译著作5本；多次在国内外学术会议（美国血液学年会、欧洲血液学年会）汇报团队研究成果。

石慧

医学博士，主治医生

北京高博博仁医院成人淋巴瘤/骨髓瘤科主治医师
中国医学科学院-北京协和医学院血液学研究所内科学博士研究生
美国迈阿密大学生物化学与分子生物学专业访问学者。
从事淋巴瘤的靶向治疗、免疫治疗包括CART细胞治疗，及血液病的造血干细胞移植。
参与20余项国际、国内多中心临床研究；第一作者及通信作者发表中英文论文10余篇；
多次在国内外学术会议（美国血液学年会、欧洲血液学年会）发言。

参考文献

Shi H, Zheng P, Liu R, et al. Genetic landscapes and curative effect of CAR T-cell immunotherapy in relapse and refractory DLBCL patients [published online ahead of print, 2022 Jul 28]. Blood Adv. 2022;bloodadvances.2021006845. doi:10.1182/bloodadvances.2021006845

排版编辑：luna

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2022年09月22日

尹青

淄博市周村区人民医院 | 病理科

R/R DLBCL患者的基因遗传背景与CAR-T疗效有何关系