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十邑论坛第160期 | 走近ASCO研究进展：双重免疫治疗

2022年09月13日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。免疫检查点抑制剂（ICI）在多种肿瘤中显示出疗效，但是获益患者有限，而联合疗法可能是扩大免疫获益的途径之一。第160期十邑论坛介绍3项新型免疫组合疗法研究的初步数据，并对可能的发展方向做出推断。

尹一解读

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尹一

福建省肿瘤医院内科主治医师

CTLA-4和PD-1抑制剂等ICI的主要作用在于中断对T细胞活性的限制，以及阻断肿瘤细胞逃避免疫系统监视的途径。虽然ICI在肿瘤治疗中具有变革性，但是反应仅限于部分患者。之后的研究重点将放在复杂的制衡系统上，包括调节免疫和耐受性，以及肿瘤和宿主之间复杂的相互作用。

ICI原发及获得性耐药机制包括替代免疫检查点，对免疫效应分子不敏感，免疫抑制性细胞受体的存在等。以下新型治疗策略针对这些机制进行了探索。

AMBER：TIM-3抑制剂Cobolimab单药或联合PD-1抑制剂纳武利尤单抗或Dostarlimab的1期研究（摘要号：2504）

检查点阻滞后，替代免疫检查点如TIM-3产生继发性上调而导致治疗失败，肿瘤细胞通过表达TIM-3配体抑制抗肿瘤免疫。PD-1和TIM-3的共同阻断显示出协同的T细胞抗肿瘤效应。

AMBER是一项进行中的多中心1期研究，探索Cobolimab在晚期实体瘤中的疗效。本次报告了3个治疗组，包括Cobolimab单药组，Cobolimab+纳武利尤单抗组和Cobolimab+Dostarlimab组。单药组疗效有限，客观反应率（ORR）为0，可能是因为超过30%的患者之前接受过5种或以上治疗。Cobolimab+纳武利尤单抗组的ORR最高，达到42.9%，但是样本量小（n=7）。Cobolima+Dostarlimab反应率更温和，仅限于PD-1抑制剂初治患者，高剂量Cobolimab下疾病控制率（DCR）可达到70.0%（表1）。Cobolimab 300 mg联合Dostarlimab是推荐2期剂量（R2PD）。研究将在非小细胞肺癌（NSCLC）和黑色素瘤中进一步进行。

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表1 AMBER研究各治疗组反应情况

单一及联合疗法均未发现最大耐受剂量（MTD），但是治疗相关不良事件（TRAE）发生率较高，R2PD下无剂量限制性毒性（DLT），但67.3%的患者发生TRAE，以疲劳和皮疹为主，14.5%的患者发生3级或以上事件。Cobolimab+纳武利尤单抗组毒性最为明显，TRAE发生率85.7%，主要是恶心，呕吐和腹泻。≥3级TRAE发生率为28.6%，2例患者经历3级腹泻和3级转氨酶升高DLT，最终该队列关闭（表2）。

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表2 AE情况

Subasumstat（TAK-981）联合帕博利珠单抗治疗晚期实体瘤的1b期研究（摘要号：2506）

细胞因子如干扰素γ（IFNγ）通过对肿瘤细胞的直接作用和上调肿瘤抗原递呈而间接抑制肿瘤生长，这主要是通过JAK-STAT途径。减轻PD-1通路耐药性的潜在治疗策略是通过小分子抑制剂如Subasumstat消除负调节，通过诱导IFN信号克服肿瘤耐药性。

这是一项Subasumstat联合帕博利珠单抗治疗NSCLC和微卫星稳定（MSS）型结直肠癌（CRC）的1b期研究。所有患者均接受过ICI治疗。组合具有中等临床疗效，32例可评估CRC患者中4例达到确认部分缓解（PR），6例可评估NSCLC患者中无反应（图1）。

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图1 治疗反应

虽然没有患者发生MTD，但是88%患者发生治疗出现的不良事件（TEAE），79%患者经历了药物相关AE，包括寒战，发热，疲劳，贫血和口腔炎。Subasumstat导致的≥3级TEAE发生率为23%，包括贫血，发热和肝酶升高（表3）。

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表3 AE情况

之前研究显示组合疗法较单一疗法反应率更高。上述2种方案反应率有限，但是还需要等待进一步疗效数据。Cobolimab联合Dostarlimab在PD-L1初治患者中有效，Subasumstat联合帕博利珠单抗在“冷肿瘤”中具有疗效。

抗ILT3抗体MK-0482单药或联合帕博利珠单抗治疗晚期实体瘤的1期研究（摘要号：2505）

肿瘤微环境（TME）中的T细胞浸润和反应性都受到细胞外环境中炎性细胞亚群相对比例的影响，例如髓系来源抑制细胞（MDSC）。ILT3是一种抑制性受体，优先在抗原呈递细胞如MDSC上表达，抑制CD8+T细胞功能。研究发现MDSC上存在高水平的ILT3，且ILT3抗体可减弱MDSC体外抑制T细胞的能力。ILT3抗体联合帕博利珠单抗在体外可增强T细胞活化。

MK-0482是一种新型抗ILT3抗体。1期研究中入组患者中1/3接受过免疫治疗。联合治疗的ORR 15%，反应可见于单药和联合治疗组（图2）。

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