全球首个人源化单克隆抗体曲妥珠单抗的问世是治疗HER2阳性乳腺癌的重大里程碑，无论是在早期还是在晚期/转移性乳腺癌治疗中，在过去的二十年，大量的III期临床试验已经确定了曲妥珠单抗优异的疗效和良好的安全性。而真实的医疗场景中，患者的主观意愿、临床医生的个人经验与判断，及其他诸多客观因素都会对最终的治疗效果带来影响，因此，探索曲妥珠单抗的真实世界证据也意义非凡。基于此，【肿瘤资讯】特邀中国医科大学附属第一医院金锋教授，空军军医大学西京医院凌瑞教授，从真实世界研究出发，再证赫赛汀光辉绵延二十载的临床优效性。
中国医科大学附属第一医院 金锋教授
现实有效性和长期安全性——原研曲妥珠单抗的真实世界证据
金锋教授：一般而言，真实世界研究与传统临床试验最核心的区别在于：传统临床试验是在严格控制的环境和条件下进行的；而真实世界证据则是在真实环境和条件下进行的，实际临床医疗和健康维护过程中所产生的所有相关医疗信息，都可以作为真实世界数据。研究更加关注患者个体，衡量的是患者治疗的实际效果，而非试验中的疗效，使得真实世界研究得出的结论具有更好的外推性。
一项真实世界的多中心研究评估了HER2阳性早期乳腺癌患者在曲妥珠单抗治疗前后的结果（RETROHER研究）[1]。研究对于925例接受辅助化疗的HER2阳性早期乳腺癌患者进行回顾性招募，分析单独接受辅助化疗的患者（队列A，352例患者）和接受辅助化疗后与曲妥珠单抗联合的患者（队列B，573例患者）。曲妥珠单抗治疗的中位持续时间为52周，队列A的生存结局明显低于队列B（p = 0.0001）。而且，化疗基础上加用曲妥珠单抗，患者的生存获益与淋巴结状态和激素受体表达无关。另外，德国的一项回顾性研究[2]针对老年患者和I期早期患者进行了探索，证实了曲妥珠单抗在此类人群中的疗效，该研究招募了大约4000名受HER2阳性早期乳腺癌患者，结果显示，3年和5年的总生存率得到显著的改善。
在早期乳腺癌中使用曲妥珠单抗的长期安全性数据也在关键试验中得到验证。干预性试验的数据显示，除心脏毒性外，曲妥珠单抗的安全性特征极佳。目前曲妥珠单抗相关心脏毒性的机制尚未完全阐明，但最常与无症状性左心室射血分数 (LVEF) 降低相关，而与充血性心力衰竭 (CHF) 无关[3]。而在 FinHer 试验中[4]，曲妥珠单抗在 HER2阳性早期乳腺癌患者中添加了几种辅助化疗组合，治疗持续时间仅为 9 周，在 5 年的随访中，接受曲妥珠单抗治疗的患者的中位 LVEF 没有变化，而且令人意外的是，非曲妥珠单抗组的心脏事件发生率高于曲妥珠单抗组。
在转移性乳腺癌（MBC）研究中，LHORA多中心观察性试验入组了接受一线曲妥珠单抗治疗的HER2阳性MBC患者，中位治疗持续时间为4.5年，联合紫杉醇或多西他赛，患者中位 PFS 达6.4 年[5]。澳大利亚队列（2001-2016 年）的真实世界研究也发表了在接受曲妥珠单抗治疗的 HER2阳性 MBC 患者中进行的总体分析：在这种异质的现实世界人群中，曲妥珠单抗的临床结果与从前瞻性临床试验中获得的结果较为一致。研究进行了长期生存分析，在 4177 名开始使用曲妥珠单抗治疗 HER2阳性MBC的女性，中位治疗时间为 58.9 个月，1082 名（26%）至少存活了5 年[6]。此外，Parkinson等人报告说，来自真实世界的患者接受曲妥珠单抗联合化疗的 OS 通常比接受曲妥珠单抗单药治疗的患者更长[7]。
此外，中国的一项大型研究[8]探讨了由于经济原因而使用曲妥珠单抗与否的差异。总体而言，与非曲妥珠单抗使用者相比，曲妥珠单抗使用者的生存结局在早期、转移性乳腺癌中均有明显的改善。
关于曲妥珠单抗在转移性乳腺癌中的长期安全性证据相对较少。不过LHORA 研究报告[5]，在PFS 超过3年且接受过含曲妥珠单抗的不间断一线治疗的患者中，曲妥珠单抗相关的心脏毒性为2.2%，安全性良好。
“妥妥”双靶真实世界数据，开创联合治疗新时代
金锋教授：帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合化疗新辅助治疗HER2阳性乳腺癌的临床试验表明，HER2阳性早期乳腺癌的病理学完全缓解率 (pCR) 较高。一项多中心、回顾性真实世界研究[9]探索了在“妥妥”双靶治疗的临床试验中观察到的对 pCR 的获益是否在现实世界环境中得到证实，主要终点为总pCR（tpCR）。
研究共纳入243例可评价患者，74.1%的患者帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合蒽环类和紫杉类，11.1%的患者联合单药紫杉类，14.4%的患者联合铂类化疗。tpCR 率为66.4%：蒽环类和紫杉烷为71%，单药紫杉烷为59.3%，铂类联合为48.6%。激素受体 (HR) 阴性乳腺癌患者的 tpCR 率 (80.9%) 高于 HR 阳性肿瘤患者 (55.4%)(p < 0.001)。67.6%的乳腺癌患者达到pCR。在143例显示影像学完全缓解 (rCR) 的患者中，112例患者也达到tpCR。分别有33例 和12例 患者报告了3级和4级毒性，但并未发生导致死亡的毒性。该真实世界分析显示，新辅助帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和化疗达到的 tpCR 率与临床试验中观察到的一致甚至更高，而且HR 阴性乳腺癌患者的 pCR 获益更高。
此外，还有一项多中心、回顾性、观察性研究[10]，针对接受帕妥珠单抗和曲妥珠单抗为基础的新辅助全身治疗（NST）的 II 期和 III 期 HER2阳性早期乳腺癌患者，探索其对保乳手术和生存数据的影响。
NST具有许多优点，因为其作为体外缓解评估的工具，允许更少的侵袭性手术、更多的保乳治疗和微转移疾病的早期治疗。在2015年3月至2020年1月期间，入组了82名患者（女，中位年龄50.3岁），大多数患者（95%）接受了一系列基于蒽环类药物的化疗，随后接受了多西他赛治疗。大约54%的患者达pCR，而由于NST，患者保乳手术的概率显著增加，极大减少了患者根治术后因外形美观而带来的心理压力。
空军军医大学西京医院 凌瑞教授
原研曲妥珠单抗与小分子药物的惊喜碰撞
凌瑞教授：在化疗基础上，曲妥珠单抗单药或者曲帕双靶治疗HER2阳性乳腺癌已有了大量的真实世界证据。此外，曲妥珠单抗和小分子药物的联用也在临床试验中得到验证，比如在MBC治疗中，曲妥珠单抗和拉帕替尼联合使用可显著改善HER2阳性MBC患者的预后。
一项真实世界研究[11]纳入了2013年9月至2019年7月在中国5个机构接受化疗治疗的285例HER2阳性MBC患者，报告了无进展生存期（PFS），客观反应率（ORR），总生存期（OS），毒性特征和治疗模式。最常见的化疗方案联合是卡培他滨（40.7%）和长春瑞滨（21.4%），近1/3在化疗后接受维持治疗。中位PFS为10.9个月，而患者接受化疗作为一线治疗，中位PFS最长为20.7个月。使用曲妥珠单抗预处理的患者显示中位PFS为10.2个月，而在用曲妥珠单抗预处理的患者中，基于标准拉帕替尼加卡培他滨的曲妥珠单抗组的中位PFS为11.3个月。脑转移瘤（BM）的患者也显示中位PFS为10.6个月。ORR分析纳入277例患者，ORR为42.6%。患者毒性可耐受，最常见的3级和4级不良事件是中性粒细胞减少（16.8%）。可见，曲妥珠单抗、拉帕替尼和化疗的组合在HER2阳性MBC患者中显示出有前景的疗效，并且患者耐受性良好。
探寻真实世界中曲妥珠单抗的安全性管理
凌瑞教授：真实世界研究再证了原研曲妥珠单抗的有效性和安全性，然而虽然曲妥珠单抗耐受性良好，但是心脏毒性仍是其治疗最主要的副作用。一般而言，曲妥珠单抗治疗期间发生心脏毒性（TIC）的中位时间为 28.5 周，大约是曲妥珠单抗的第 10 次治疗。患有 TIC 的人更有可能接受了乳房切除术，但是在调整蒽环类化疗和放疗后，TIC与乳房切除术并无显著关联。
不过总体而言，曲妥珠单抗相关的心脏毒性是可控的，ROP研究[12]也显示，即使在治疗给药≥5年的情况下，也未发生严重的心脏事件，给予了患者可靠安全性的保障。因此，针对风险人群，做好合理的不良反应管理，随时进行EF 监测，便不会影响 HER2 阳性乳腺癌患者的心脏健康或生存。
小结
目前也有诸多生物类似药涌入市场，虽然上市研究证实，生物类似药较原研药安全性大体相似，但在真实世界中，仍反映出不少安全性事件的差异，类似背痛、肌痛、关节痛等不良反应事件显著增加[13]。所以，在临床上，原研曲妥珠单抗和其联合治疗是HER2阳性乳腺癌患者的优选治疗方案。
总而言之，原研曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌，不仅积累了大量的III期临床试验数据以指导临床实践，并且也有丰富的真实世界证据加以佐证。千里之行，积于跬步，原研曲妥珠单抗循证证据充足，真正成为了患者对抗疾病的一大有力武器，不论是在早期乳腺癌中出色的10年无病生存率，抑或是晚期乳腺癌中的超长OS，相较生物类似药都有显著的临床优效性，而且价格在进入国家医保后两次降价，极大地减轻了患者的经济负担，其余液管理也在二十年中积累了丰富的经验，为患者带来更为便捷、安全、优异的选择。
中国医科大学附属第一医院乳腺外科主任
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组副组长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会CSCO-BC常务委员
中华医学会外科分会乳腺外科学组委员
中国老年学学会乳腺癌分委会副主任委员
北京乳腺病防治学会外科专委会副主任委员
辽宁医学会外科分会乳腺外科学组组长
空军军医大学西京医院甲状腺乳腺血管外科主任
中华医学会外科学分会乳腺外科学组委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会副主任委员
中国医师协会外科医师分会乳腺疾病培训专家委员会常务委员
中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师委员会委员
陕西省医师协会乳腺甲状腺外科专科医师分会主任委员
全军普通外科专业委员会常务委员
*请上下滑动填写
[1] Mazzotta M, Krasniqi E, et al. Long-Term Safety and Real-World Effectiveness of Trastuzumab in Breast Cancer. J Clin Med. 2019 Feb 18;8(2):254.
[2] Dall P., Koch T., Göhler T., Selbach J., Ammon A., Eggert J., Gazawi N., Rezek D., Wischnik A., Hielscher C., et al. Trastuzumab in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Early Breast Cancer: Results of a Prospective, Noninterventional Study on Routine Treatment Between 2006 and 2012 in Germany. Oncologist.2017;22:131–138. doi: 10.1634/theoncologist.2016-0193.
[3] Russell S.D., Blackwell K.L., Lawrence J., Pippen J.E., Roe M.T., Wood F., Paton V., Holmgren E., Mahaffey K.W., et al. Independent adjudication of symptomatic heart failure with the use of doxorubicin and cyclophosphamide followed by trastuzumab adjuvant therapy: A combined review of cardiac data from the National Surgical Adjuvant breast and Bowel Project B-31 and the North Central Cancer Treatment Group N9831 clinical trials. J. Clin. Oncol. 2010;28:3416–3421.
[4] Joensuu H., Bono P., Kataja V., Alanko T., Kokko R., Asola R., Utriainen T., Turpeenniemi-Hujanen T., Jyrkkiö S., Moykkynen K., et al. Fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide with either docetaxel or vinorelbine, with or without trastuzumab, as adjuvant treatments of breast cancer: Final results of the FinHer Trial. J. Clin. Oncol. 2009;27:5685–5692. doi: 10.1200/JCO.2008.21.4577.
[5] Spano J.P., Beuzeboc P., Coeffic D., Arnould L., Lortholary A., Andre F., Ferrero J.M., et al. Long term HER2+ metastatic breast cancer survivors treated by trastuzumab: Results from the French cohort study LHORA. Breast. 2015;24:376–383. doi: 10.1016/j.breast.2015.02.035.
[6] Daniels B., Kiely B.E., Lord S.J., Houssami N., Lu C.Y., Ward R.L., Pearson S.-A. Long-term survival in trastuzumab-treated patients with HER2-positive metastatic breast cancer: Real-world outcomes and treatment patterns in a whole-of-population Australian cohort (2001–2016) Breast Cancer Res. Treat. 2018;171:151–159. doi: 10.1007/s10549-018-4804-0.
[7] Parkinson B., Viney R., Haas M., Goodall S., Srasuebkul P., Pearson S.-A. Real-World Evidence: A Comparison of the Australian Herceptin Program and Clinical Trials of Trastuzumab for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. PharmacoEconomics. 2016;34:1039–1050. doi: 10.1007/s40273-016-0411-2.
[8] Li J., Wang S., Wang Y. Disparities of Trastuzumab Use in Resource-Limited or Resource-Abundant Regions and Its Survival Benefit on HER2 Positive Breast Cancer: A Real-World Study from China. Oncologist. 2017;22:1333–1338. doi: 10.1634/theoncologist.2017-0088.
[9] González-Santiago S, et al. Real-world effectiveness of dual HER2 blockade with pertuzumab and trastuzumab for neoadjuvant treatment of HER2-positive early breast cancer (The NEOPETRA Study). Breast Cancer Res Treat. 2020 Nov;184(2):469-479.
[10] Boér K, Kahán Z, et al. Pathologic Complete Response Rates After Neoadjuvant Pertuzumab and Trastuzumab with Chemotherapy in Early Stage HER2-Positive Breast Cancer - Increasing Rates of Breast Conserving Surgery: A Real-World Experience. Pathol Oncol Res. 2021 May 4;27:1609785.
[11] Li Y, Gong C, Lu Q, Zhou Z, Luo T, Li W, Li G, Ge R, Xu F, Wang B. Real-World Data of Triplet Combination of Trastuzumab, Lapatinib, and Chemotherapy in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer: A Multicenter Retrospective Study. Front Oncol. 2020 Mar 3;10:271.
[12] Müller V., Clemens M., Jassem J., Al-Sakaff N., Auclair P., Nüesch E., Holloway D., Shing M., Bang Y.-J., et al. Long-term trastuzumab (Herceptin®) treatment in a continuation study of patients with HER2-positive breast cancer or HER2-positive gastric cancer. BMC Cancer. 2018;18:295. doi: 10.1186/s12885-018-4183-2.
[13] Rastogi S,et al.Toxicol Appl Pharmacol . 2020 May 15;395：114976.
排版编辑：肿瘤资讯-Awa
苏公网安备32059002004080号
