多项临床研究证实抗HER2在辅助、新辅助、晚期一线及后线治疗中均可为HER2阳性乳腺癌患者带来显著获益，因此抗HER2治疗几乎全程贯穿HER2阳性乳腺癌患者的治疗过程。浙江大学医学院附属第一医院姚敏亚教授分享一例HER2阳性乳腺癌病例。患者术后接受曲妥珠单抗辅助治疗，无病生存期（DFS）达到34个月，复发后使用曲帕双靶一线治疗再度赢得手术机会，显示达到病理完全缓解（pCR）。
浙江大学医学院附属第一医院
浙江省数理医学会乳腺临床试验专委会青委副主委
浙江省医师协会乳腺肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会委员
日本静冈县立综合病院访问学者
2016年获“指尖上的艺术”中青年医师乳腺癌手术视频大赛南中国赛区一等奖
病史简介
患者，女，54岁，绝经后。
主诉：因“体检发现左乳肿块2周”入院。
查体：双乳对称，外形无殊，无乳头溢液，双乳未触及明显肿块，腋窝未触及明显淋巴结。
既往史：既往体健。
乳腺超声：左乳较大者位于1~2点钟方向，大小约1.3×0.8×1.3 cm，边界尚清，内可见强光斑。诊断：双乳低回声灶，左侧低回声灶BI-RADS 4b类，余BI-RADS 3类。
图1.乳腺超声
乳腺钼靶：双乳腺增生症，左乳上象限集群分布钙化灶，拟BI-RADS 4b类。
图2.乳腺钼靶
穿刺活检：2018年6月行左乳肿块穿刺活检，病理显示乳腺浸润性导管癌。免疫组化：C-erbB-2（3+），Ki-67（10%+），ER（1%+），PR（-），AR（50%+），CK5（-），E-cadherin（+），GATA-3（+），D2-40（-），P120（膜+）。
肝胆B超，锁骨上淋巴结B超，肺部CT，骨ECT未见异常。
诊断：左乳癌，cT1cN0M0 Ⅰ期，HER2阳性型
手术治疗：2018年6月30日行左乳癌保乳+前哨淋巴结活检术
术后病理示左乳浸润性导管癌（WHO Ⅱ级）。肿块大小：1.5×1.3×0.8 cm，见脉管内癌栓，周围可见导管内癌，（上、下、内、外、基底）切缘均阴性。免疫组化：ER（2%+），PR（-），C-erbB-2（3+），Ki-67（15%+），AR（50%+），CK5（-），E-cadherin（+），GATA-3（+）。前哨淋巴结4枚未见癌转移。
术后诊断：左乳癌保乳术后，pT1cN0M0 Ⅰ期，Luminal B型（HER2 阳性）
辅助治疗：2018年7月31日~9月28日 多西他赛+环磷酰胺×4周期，曲妥珠单抗1年。
2018年10月25日~11月22日 放疗5000（6000）cGy/25f。
未行辅助内分泌治疗。
DFS 34个月。
2021年4月因左乳红肿1月余就诊。
查体：左乳中央区8×8 cm肿块，表面皮肤发红，皮肤改变范围约10×10 cm，乳头乳晕区脱屑。
乳腺B超：左乳保乳术后，左乳多发低回声区，BI-RADS 4a类，建议穿刺；右侧腋下多发淋巴结偏大，右侧颈部IV区多发淋巴结肿大 。
穿刺活检：左乳肿块穿刺病理示：乳腺浸润性导管癌（WHOⅡ级）。免疫组化：HER2（3+），Ki-67（20%+），ER（75%+-++），PR（10%弱+），AR（70%+），CK5/6（-），E-cadherin（+），GATA-3（+），P63（-），Calponin(CP)（-）。
PET-CT：左侧乳腺外上象限不规状团片影，FDG代谢增高，考虑恶性病变（肿瘤复发可能），左乳头稍大伴周围皮肤稍厚，后方乳腺导管增粗，余左侧乳腺腺体FDG代谢不均匀性稍增高，考虑肿瘤累及不除外；双侧腋窝、左侧锁骨区多发淋巴结影，FDG代谢增高，考虑淋巴结转移。
图3.PET-CT
诊断：左乳癌术后局部复发，双侧腋窝及左锁骨上淋巴结转移，Luminal B型（HER2阳性）
一线治疗：2021年4月~8月 白蛋白紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗×6周期
2周期后乳房红肿基本消退，B超示肿块明显缩小，锁骨上及双侧腋窝未及明显肿大淋巴结。6周期治疗耐受性可。
PET-CT（2021年8月16日）：左乳残余腺体密度不均匀伴左乳外上象限腺体增厚，FDG代谢未见增高，对比之前检查，左乳病灶缩小，FDG代谢明显减低；原左锁骨区淋巴结病灶本次未见显示；左乳皮肤增厚，双侧颈部及颌下、右侧腋下多发淋巴结显示，FDG代谢轻度增高，首先考虑炎性反应性增生。
手术治疗：2021年8月25日行左乳癌改良根治术+右腋窝淋巴结清扫术
术后病理：左乳腺组织内间质胶原化，局灶可见钙化，未见明确癌组织残留，MP评级：5级。左腋窝淋巴结22枚未见癌转移，右腋窝淋巴结19枚未见癌转移。
术后继续曲帕双靶治疗，内分泌治疗及放疗。
随访1年，病情稳定。
抗HER2辅助治疗带来更高治愈机会，奠定HER2阳性早期乳腺癌治疗基石地位
曲妥珠单抗是全球首款抗HER2靶向药物。HERA研究[1]显示曲妥珠单抗1年辅助治疗可将疾病复发风险显著降低24%，将死亡风险显著降低36%，将患者10年DFS绝对值提高6.8%，开创了抗HER2辅助治疗新时代。随后，NSABP B-31/N9831[2]、BCIRG 006[3]等研究先后证实AC-T、TCb等方案联合曲妥珠单抗均可显著改善HER2阳性早期乳腺癌患者生存，不断夯实抗HER2治疗地位，并增添多种化疗方案选择。
帕妥珠单抗的出现放大了抗HER2效应，和曲妥珠单抗达到“强强联合”，共同阻断HER2同源性二聚体和异源性二聚体的产生，彻底抑制下游信号通路，达到对HER2的全面阻断作用。APHINITY研究[4]中，曲帕双靶联合治疗可进一步降低患者复发风险，曲帕双靶组和曲妥珠单抗组的6年无浸润性疾病生存（IDFS）率分别是91% vs 88%，而淋巴结阳性患者中6年IDFS率分别是88% vs 83%。因此，对于高危复发风险患者，特别是淋巴结阳性患者，曲帕双靶辅助治疗已经成为各大权威指南推荐的标准辅助治疗方案，并再次印证了抗HER2治疗在HER2阳性早期乳腺癌患者辅助治疗中的重要性。
抗HER2治疗为复发转移HER2阳性患者带来持久获益
曲妥珠单抗辅助治疗结束1年以上复发患者属于曲妥珠单抗敏感人群，治疗策略应首选以曲妥珠单抗为基础的治疗[5]。而曲帕双靶治疗凭借增强的抗HER2机制和临床研究中的卓越疗效，成为HER2阳性复发转移患者的标准一线治疗。CLEOPATRA研究[6] 是一项在HER2晚期乳腺癌患者中对比曲帕双靶联合化疗和曲妥珠单抗联合化疗疗效的Ⅲ期研究。结果显示两组的中位无进展生存期（PFS）分别是18.5个月 vs 12.4个月，双靶治疗将疾病进展或死亡风险显著降低38%。两组的中位总生存（OS）分别是57.1个月 vs 40.8个月，双靶治疗将死亡风险降低31%。研究确立了双靶标准一线治疗地位，为HER2阳性乳腺癌患者带来更好的结局。
当前病例中，患者在结束辅助治疗后近2年复发，属于曲妥珠单抗敏感人群。患者接受标准曲帕双靶治疗，2周期后症状明显缓解，6周期后病灶显著退缩，且不良反应轻微。患者再次行手术切除，病理显示达到pCR，证实了双靶治疗的优越疗效。达到pCR的患者预后更佳，期待双靶治疗为患者争取治愈机会，提高生活质量。
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[1] Cameron D, et al. 11 years' follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: final analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial. Lancet. 2017;389(10075):1195-1205.
[2] Perez EA, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: planned joint analysis of overall survival from NSABP B-31 and NCCTG N9831. J Clin Oncol. 2014;32(33):3744-52.
[3] Slamon D, et al. Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2011;365(14):1273-83.
[4] Piccart M, et al. Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer in the APHINITY Trial: 6 Years' Follow-Up. J Clin Oncol. 2021;39(13):1448-1457.
[5] 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南, 2022版.
[6] Swain SM, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020;21(4):519-530.
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