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2022 ESMO 国产新药速递｜DZD1516渗透血脑屏障，有望突破HER2阳性中枢神经系统转移性乳腺癌治疗困局，成为患者后线治疗的选择

2022年09月15日

整理：研值圈

来源：研值圈

长久以来，肿瘤这项恶性疾病是众多患者无尽的噩梦。从19世纪至今，抗肿瘤治疗的手段不断被挖掘改进，从当年风靡一时的“根治术”到如今火遍临床的靶向、免疫、细胞疗法，随着科技的不断进步，可用药物越来越多，治疗方案亦是层出不穷，数以万计的临床研究正在全球范围内开展，中国肿瘤临床研究的发展也日新月异。刚刚于9月9~13日（中欧夏令时）召开的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，我国的专家学者不负众望，携多项国产新药研究登上国际舞台，与国际专家交流分享研究硕果，共谋优化治疗策略。本期【研值圈】特为大家整理我国原研药物的高光时刻，共襄盛举。

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研究：DZD1516（一种可完全穿透血脑屏障的高选择性渗透HER2酪氨酸激酶抑制剂）用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌的安全性和药代动力学（PK）数据

标题：Clinical safety and pharmacokinetics (PK) data of DZD1516, an BBB-penetrant selective HER2 inhibitor for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer

摘要号：238P

第一作者：张剑复旦大学附属肿瘤医院

研究介绍

HER2 阳性转移性乳腺癌（MBC）患者发生中枢神经系统（CNS）转移的风险较高。既往使用的大分子靶向药物不能通过血脑屏障，对脑转移病灶发挥有利疗效，故这部分患者往往预后较差。目前临床的主流治疗选择依旧以手术及全脑放疗为主。DZD1516是一种可逆性、选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可完全穿透血脑屏（BBB）。本研究主要观察DZD1516的药代动力学数据及其安全性分析。

研究方法

该研究是一项I期临床研究（NCT04509596）。纳入标准治疗后复发的HER2+ MBC患者，以DZD1516单药治疗并给予患者剂量爬坡式用药策略，其主要研究目的是评价DZD1516的安全性，并探索患者最大耐受剂量（MTD）。

研究结果

最大耐受剂量方面：截至2022年2月20日，该研究共纳入22例来自中美两国的HER+ MBC患者。所有患者均以DZD1516单药治疗，以剂量爬坡方式给药（25mg~300mg bid）。基线分析时，15例患者在治疗初期已经伴有CNS转移。所有患者均接受过HER2大分子靶向药物治疗。19例患者既往还接受过抗HER2 TKI小分子靶向药物治疗。以DZD1516给药一段时间后观察到，患者在250mg bid剂量下耐受性良好，但在300mg bid队列中2例患者出现剂量限制毒性（DLT）。由此决定将250mg定义为MTD。

安全性方面：20例患者在治疗中出现不良事件（TEAE）。其中，2例患者出现3级药物相关TEAE。最常见的 TEAE 包括血红蛋白降低、头痛及呕吐。大多数患者的 TEAE 均为1级，在可控范围内。治疗最长时间>3个月。

药代动力学方面：单次经口给药后，DZD1516的药物半衰期为13.4～22.5小时。连续15天每日给药2次后观察到，低于200mg bid剂量下药物系统性暴露时，在患者体内中度蓄积。而在250mg bid剂量下的药物蓄积可忽略不计。在50～250mg的剂量范围内，DZD1516及其活性代谢物DZ2678的合并摩尔暴露量随剂量增加而增加。在所有患者范围中 DZD1516 和 DZ2678 的平均Kpuu，CSF分别为2.1和0.76，这表明DZD1516及DZ2678是可以很好地透过血脑屏障并发挥疗效。18例患者完成了1次治疗后的 RECIST 评估。所有患者中位全身治疗线数为7线，颅内外和总体病变的最佳抗肿瘤疗效为疾病稳定。

结论

DZD1516是一种可逆性、选择性 HER2 酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可完全穿透血脑屏障（BBB），展现出较好的治疗效果。该研究未报告与野生型EGFR被抑制相关不良反应。后续需要对DZD1516进行进一步临床评价。

药品：DZD1516；公司：迪哲公司

随着乳腺癌全身治疗效果的提高，患者生存期延长，晚期乳腺癌脑转移发生率呈上升趋势。长久以来，HER2阳性转移性乳腺癌被视为临床治疗的难点之一。晚期HER2+患者好发脑转移，发生比例高达60%。肿瘤细胞一旦转移入脑，可用药物极其有限，预后极差。大分子靶向药物虽给HER2阳性乳腺癌患者带来了突破性的治疗效果，显著延长了患者的生存时间，但这类药物无法通过血脑屏障，存在晚期脑转移治疗局限性。故目前临床对脑转移患者的主流治疗手段只能是支持治疗，用以改善患者生活质量。此外，对于控制有限脑转移病灶的手段也只有手术切除病灶、全脑放疗。

近年来，小分子TKI类药物的出现给脑转移患者带来一项新的治疗选择。因其分子量较小，可以顺利通过血脑屏障，部分研究已经证实用药后可明显改善脑转移患者的总生存。DZD1516作为小分子TKI类药物中的一种，具有十分独特的药效特性，它是一种可逆的选择性HER2激酶抑制剂，有完全的血脑屏障（BBB）穿透力，可直达患者脑部病灶发挥疗效，安全性良好，不良反应可控。相信DZD1516将来会在HER2+脑转移患者的治疗中占有一席之地，未来可期。

参考文献

Zhang J, McAndrew N, Yu W, et al. Clinical safety and pharmacokinetics (PK) data of DZD1516, an BBB-penetrant selective HER2 inhibitor for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer. 2022 ESMO, abstract 238P.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

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