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7年随访，HER2+乳腺癌小肿瘤的最佳辅助治疗方案？ALTTO研究亚组分析结果公布

2022年09月07日

来源：医药魔方

将抗HER2治疗纳入标准方案可显着降低HER2阳性早期乳腺癌患者的复发和死亡风险。针对II期和III期患者，通常给与化疗联合单药或双药抗HER2治疗，针对淋巴结阴性的小肿瘤（≤2 cm）患者，根据单臂II期APT研究结果，紫杉醇-曲妥珠单抗（TH）是目前的标准辅助治疗选择。在APT研究中，绝大部分患者的肿瘤≤2 cm（91.1%）。但是，该研究未与基于蒽环类或紫杉烷-卡铂方案进行比较，从而明确加强化疗是否会进一步改善这部分患者的预后。

ALTTO（Adjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimisation）研究是一项大型III期临床试验，旨在评估拉帕替尼（lapatinib）是否可以替代曲妥珠单抗，以及与曲妥珠单抗联合用于HER2阳性乳腺癌辅助治疗的疗效。根据现有数据，在曲妥珠单抗的基础上加用拉帕替尼并不能进一步改善预后。2022年9月1日，在British Journal of Cancer上公布的结果，是对ALTTO研究中肿瘤≤3 cm、淋巴结阴性的HER2阳性乳腺癌患者的长期随访探索性分析。

ALTTO（NCT00490139）是一项针对HER2阳性早期乳腺癌的国际、开放标签、III期随机试验，分为4个辅助治疗方案组，每组治疗持续1年，4组分别为：曲妥珠单抗组（T）、拉帕替尼组（L），序贯治疗组（T→L），联合治疗组（L+ T）。2007年6月~2011年7月，共纳入8,381名淋巴结阳性或阴性且肿瘤≥1 cm的患者。此次公布的分析，仅针对肿瘤≤3 cm以及淋巴结阴性的患者（下图）。抗HER2治疗包括以下几种方式：化疗完成后给与抗HER2治疗；抗HER2联合紫杉烷治疗之前，先进行基于蒽环类的化疗；非蒽环类化疗同时给与抗HER2治疗。

这项非预先计划亚组分析的总体目标是评估ALTTO研究中肿瘤≤3 cm以及淋巴结阴性患者的长期生存结果，并探索该亚组中的潜在预后因素。研究的主要终点是无病生存期（DFS），次要终点包括总生存期（OS）、远距离复发时间（TTDR）[ 注：指从随机化到首次发生远距离复发（包括中枢神经系统复发）的时间 ]、出现疾病复发患者的首次复发部位（局部、远处或两者）描述。

研究最终共分析了2,821名患者，中位随访时间7年，中位年龄为52岁（范围：19~82岁），大部分为绝经后患者（59.2%），肿瘤≤2 cm者占64.3%，激素受体阳性者占61.3%。

3年DFS方面，L组的DFS较低，为91.7%，而T组、T+L组和T→L组的DFS相似，分别为95.0%，94.2%，95.4%。7年DFS方面，L组的DFS为84.3%，T组、T+L组和T→L组分别为89.6%，89.1%，89.0%（分层P=0.031）（下图）。

总体人群的3年和7年OS率分别为98.6%和95.9%。按治疗组具体分析，3年OS率，L组、T组、T+L组和T→L组分别为98.3%、99.0%、98.6%和98.61%；7年OS率，分别为94.0%、95.9%、96.8%和96.8%，四组间没有显著统计学差异（分层P=0.12）（下图）。

TTDR方面，T组、T+L组和T→L组的数据结果相似，而L组结果较低，且具有统计学意义（分层P=0.0089）（下图）。

ALTTO研究的这项亚组分析显示，针对非转移性、肿瘤≤3 cm、淋巴结阴性、HER2阳性早期乳腺癌患者，接受抗HER2治疗的长期生存结果良好。从整体来看，7年DFS率超过88%，7年OS率超过95%，与ALTTO研究整体人群中观察到的结果一致。同时该亚组分析显示，与单独使用T相比，T+L并未显着改善DFS、OS或TTDR。此外，接受基于蒽环类和非蒽环类化疗方案的患者，预后间没有统计学上的差异，但基于非蒽环类方案的患者数量较少。蒽环类药物相关毒性越来越受到重视，目前NCCN指南推荐非蒽环类化疗作为首选方案。

探索能进一步提高疗效的治疗方案，不应该局限于评估不同的治疗方案，更好的了解肿瘤生物学和肿瘤微环境有助于确定个性化治疗的候选方案。既往有研究显示，“小”（注：这里指肿瘤≤3 cm）HER2阳性乳腺癌的免疫谱存在明显的异质性，影响因素包括：HR状态、组织学分级、分子亚型、肿瘤浸润淋巴细胞情况等。了解这些异质性的因素，进一步细化患者分组，寻找合理的生物标记物，有助于解答不同的治疗应答模式，并为每一位患者选择适合其风险的治疗策略，例如强化方案（双重抗HER2等）、强度降低方案（去化疗等），甚至无需全身治疗。不断优化治疗有效性和耐受性之间的平衡，仍是临床医生面临的重要挑战。

Br J Cancer. 2022 Sep 1. doi: 10.1038/s41416-022-01963-8. Online ahead of print.

2022年09月15日

刘永亮

平遥中都乡卫生院 | 肿瘤内科

将抗HER2治疗纳入标准方案可显着降低HER2阳性早期乳腺癌患者的复发和死亡风险。

2022年09月08日

颜昕

漳州市医院 | 乳腺外科

，通常给与化疗联合单药或双药抗HER2治疗，

2022年09月07日

邵宜

天津医科大学总医院 | 肿瘤内科

接受抗HER2治疗的长期生存结果良好。