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【JCO】PACE-MDS研究：Luspatercept有效治疗LR-MDS贫血且长期安全性可接受

2022年09月06日

整理：月下荷花

来源：肿瘤资讯

Luspatecept（ACE-536）是红细胞成熟剂，与转化生长因子β超家族配体结合，减少Smad2/3信号，增强晚期红细胞生成。根据III期MEDALIST研究，luspatercept获批治疗LR-MDSRS。然而70%-80%MDS并非RS，治疗需求未满足，特别是红细胞生成刺激剂（ESA）失败后。II期多中心PACE-MDS研究招募的是LR-MDS，结果表明无论是否有环形铁粒幼细胞（RS）、输血负荷（TB）或既往ESA暴露史，患者均可有明确的血液学改善（HI）红系反应（HI-E）和输血依赖（TD）患者脱离红细胞输注（RBC-TI）≥8周，而且长期安全性可接受。

研究方法

108例LR-MDS患者，包括44例非RS患者和34例非TD（NTD）或既往未治疗患者。主要终点是安全性，次要终点包括HI-E、HI-中性粒细胞（HI-N）和HI-血小板（HI-P）。探索性终点包括红细胞生成标志物定量和突变数据。

研究结果

luspatercept中位暴露时间315天（21-1934天），未发现新的安全信号。53.7%患者HI-E，其中36.4%非RS和70.6%NTD患者；33.3%和9.5%患者HI-N和HI-P（表1）。无论RS状态，与HI-E相对应的是骨髓（BM）晚期/早期前体细胞比几乎增加3倍；非RS患者较低的基线红细胞生成素（EPO）水平（69.6和623.3IU/L；p=0.0077）和RS患者较高的晚期/早期红系前体细胞比（10.44和4.48；p=0.0106）与HI-E相关（表2）。

表1 RBC-TI、HI-E、HI-P和HI-N反应率

表2 基线至EOT期间红细胞生成标志物的变化

研究结论

1.Luspatecept暴露≥2年的总体安全性可接受

RS和非RS患者的相关治疗紧急不良事件发生率分别为30/62（48.4%）和16/44（36.4%）（P=0.11）。RS患者最常见的是疲劳（9.7%）、高血压和腹泻（各占6.5%）；非RS患者是头痛（11.4%）、高血压和骨痛（各6.8%）。1例RS患者进展为急性髓系白血病。以上数据表明Luspatecept暴露≥2年的总体安全性。

2.值得进一步探索的方向

（1）Luspatecept治疗LR-MDS各亚组患者均有效

RBC-TI≥8周见于22/42（52.4%）RS患者、10/29（34.5%）非RS患者和32/73（43.8%）TD患者；20/28（71.4%）低TB（LTB）和12/45（26.7%）高TB（HTB）患者（P<.001）；15/32（46.9%）和16/31（51.6%）SF3B1野生型和SF3B1突变患者（P=0.710）；10/13（76.9%）和5/19（23.6%）有非SF3B1剪接因子突变和无剪接因子基因突变患者（P=0.018；表1）。

58/108（53.7%）患者有HI-E，包括42/62（67.7%）RS患者、16/44（36.4%）非RS患者（P=.002）、24/34（70.6%）NTD患者和17/19（89.5%）RS NTD患者。总体而言，HI-E见于10/29（34.5%）LTB和24/45（53.3%）HTB患者（P=0.115；表1），7/15（46.7%）非RS NTD、3/13（23.1%）非RS LTB和6/16（37.5%）非RS HTB患者，35/47（74.5%）和19/49（38.8%）SF3B1突变和SF3B1野生型患者（P<0.001），6/18（33.3%）和13/31（41.9%）非SF3B1剪接因子突变和无剪接因子突变患者（P=0.031；表1）。

（2）HI-E与治疗期间BM晚期/早期前体细胞比增加、EPO增加相关

HI-E与基线至治疗结束[EOT]期间BM晚期/早期前体细胞比显著增加相关（总体的反应者和无反应者增加2.91[-7.0-50.00]和-0.39[-29.36-6.44]，P=0.006；非RS患者的反应者和无反应者增加1.99[-2.09-8.12]和-0.32[-29.36-6.44]，P=0.029）。HI-E反应者的基线至EOT期间EPO增加程度低于无反应者（总体的27.7IU/L[-169.4-1121.0]和278.5IU/L[-132.9-62140.6]，P=0.002；非RS患者的43.7IU/L[-130.6-131.9]和1700.0IU/1[-59.8-62140.6]；P=0.010；表2）。与无反应者相比，RBC-TI与较低的EPO增加程度相关（26.7IU/L[-132.9-1700.0]和229.4IU/L[-59.8-62140.6]，P=0.038）。

（3）Luspatercept对三系造血均可能有促进作用

8/24（33.3%）患者观察到HI-N，包括4/16（25.0%）非RS患者，6/13（46.2%）HTB患者，4/5（80.0%）SF3B1突变患者和6/14（42.9% ）SF3B1野生型患者（P=0.224），1/3（33.3%）非SF3B1剪接因子突变患者和5/11（45.5%）剪接因子野生型患者（P=0.894）。2/21（9.5%）患者观察到HI-P，1/5（20.0%）SF3B1突变和4/12（33.3%）SF3B1野生型患者（P=0.509），2/4（50.0%）非SF3B1剪接因子突变和2/8（25.0%）剪接因子野生型患者（P=0.418；表1）。

（4）Luspatercept与EPO可能有协同作用

无论RS或SF3B1突变状态、基线TB或EPO水平，均可观察到有临床意义的反应。NTD或既往未治疗的MDS-RS患者的反应率90%，高于ESA反应率（未ESA治疗者45%-73%；既往ESA治疗者25%-75%）。Luspatecept促进BM红系前体细胞分化为晚期红系细胞或正常母细胞，而ESA促进早期红系前体细胞增殖和生存，这些表明Luspatecept与ESA联合或是ESA治疗失败后使用可能有获益。

临床前数据表明，luspatercept与EPO具有协同作用。这项研究观察到无论RS状态，EPO水平升高以及晚期红系细胞成熟改变，表明晚期红系前体细胞进入外周血，从而代偿超生理水平EPO触发的BM早期前体细胞的产生。无论HI-E反应，血清EPO水平均升高，Luspatecept也可能间接干扰EPO信号。

（5）Luspatercept治疗LR-MDS的可能机制

HI-P率比较低，但1/3患者可见HI-N（包括1/4非RS患者）。尽管只有少数患者进行了HI-N和HI-P评估，但表明luspatercept对非RS患者的三系造血均可能有促进作用，通过调节基质细胞功能介导MDS无效造血的改善（研究中预先存在严重血小板减少或中性粒细胞减少的患者数量较少）。HI-E反应与非RS患者较低的基线EPO水平相关，RS患者无此相关性，进一步强调了患者间的差异。包括非RS患者在内的所有实现长期HI-E的患者，基线至EOT期间晚期红细胞生成有显著变化，与推测的luspatercept治疗MDS机制一致，即晚期前体细胞成熟停滞、扩增、无法离开BM等现象可能由红细胞生成负调节因子介导。因此，晚期/早期红细胞比较高的患者有较高的反应，而且有反应者的基线晚期/早期红细胞比较高，并随治疗增加，表明终末分化阻滞并未因luspatercept治疗而完全缓解。晚期前体细胞的累积与发育异常的红系前体细胞的加速分化和成熟过程一致，表明luspatecept在LR-MDS中的作用机制与RS状态无关。

参考文献

Platzbecker U, Götze KS, Kiewe P, et al. Long-Term Efficacy and Safety of Luspatercept for Anemia Treatment in Patients With Lower-Risk Myelodysplastic Syndromes: The Phase II PACE-MDS Study [published online ahead of print, 2022 Aug 23]. J Clin Oncol. 2022;JCO2102476. doi:10.1200/JCO.21.02476

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna

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