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不同病理亚型乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂治疗获益有何区别？

2022年09月08日

激素受体阳性（HR+），人类表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌是临床常见的乳腺癌亚型，内分泌治疗是此类患者最常见的系统治疗方案，疗效良好，不过容易出现耐药^[1]。自2017年以来，一系列的CDK4/6抑制剂相继获批上市，克服了内分泌治疗单独使用的耐药性，联合治疗显著改善了HR+/HER2-乳腺癌患者生存。

此前的研究表明，患者的某些临床特征或肿瘤特征可能预示或预测HR+/HER2-乳腺癌患者对内分泌治疗的反应。例如，有学者发现，无转移间隔较长（手术与首次远处复发诊断之间的时间差）的乳腺癌患者，内分泌治疗死亡风险显著低于无转移间隔较短的患者^[2]。同样地，与伴有内脏或其他部位转移性疾病的患者相比，仅骨转移性乳腺癌患者通常预后更好，对内分泌治疗的反应也更大^[3,4]。

然而，此前很少有研究探索不同临床特征或肿瘤特征乳腺癌患者CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的疗效差异。来自美国食品和药品监督管理局的研究人员进行了一项汇总分析^[5]，系统总结了 CDK4/6抑制剂联合标准内分泌治疗在晚期或转移性乳腺癌患者不同临床病理亚组中的疗效。

方法

这项汇总分析主要纳入了七项随机III期临床试验，试验数据此前被提交给 FDA用于CDK4/6抑制剂上市申请。这些研究主要针对HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌，患者曾使用芳香酶抑制剂、氟维司群作为一线治疗，或氟维司群作为二线及以上治疗。在所有临床试验中，疾病评估均按照 RECIST 1.1 版进行。六项试验纳入东部肿瘤协作组 (ECOG) 体力状态 0-1的患者，一项临床研究纳入了ECOG 体力状态0-2的患者。所有患者均通过当地实验室标准或美国临床肿瘤学会/美国病理学会指南评估激素受体状态。未接受治疗的患者，接受他莫昔芬治疗作为内分泌治疗的患者，或接受芳香化酶抑制剂治疗但在转移性环境中接受过化疗的患者被排除在汇总分析之外。

所有患者依据年龄、雌激素受体阳性和孕激素受体阴性、无病间隔 12 个月或更短、新发转移性疾病、小叶组织学、仅骨转移性疾病或内脏转移性疾病等进行分层。本次汇总分析的主要终点是研究者评估的无进展生存期（PFS），定义为从随机分组日期到癌症进展或死亡的时间，次要终点包括客观缓解率（ORR）。

结果

汇总分析一共纳入了4459名患者，其中4200名患者接受了CDK4/6抑制剂或安慰剂联合芳香化酶抑制剂以及氟维司群治疗。接受CDK4/6抑制剂治疗和安慰剂治疗患者的基线特征相似。浸润性小叶癌患者 (n=269) 和 40 岁以下患者 (n=282) 代表了不太常见的患者亚组。4200 名患者中有 1222 名（29%）患有新发转移性疾病，946 名（23%）患有仅骨转移性疾病。在一线接受芳香化酶抑制剂治疗的 2252 名患者中，180 名（8%）的无病间隔时间为 12 个月或更短。

疗效方面，在接受 CDK4/6抑制剂或安慰剂联合芳香化酶抑制剂作为一线治疗的2252 名患者中，所有亚组间的治疗效果相似， CDK4/6抑制剂对比安慰剂的 HR 范围为0.40 至0.60之间。CDK4/6抑制剂组和安慰剂组之间的PFS差异在5.8个月至18.1个月之间。

同样地，在 1948 名接受 CDK4/6抑制剂或安慰剂联合氟维司群治疗的患者中，无论治疗线数如何，统计结果再次表明，所有感兴趣的临床病理亚组的治疗效果均相似，CDK4/6抑制剂对比安慰剂的 HR 范围为0.43至0.65。CDK4/6抑制剂组和安慰剂组之间的中位PFS差异为5.8个月至9.3个月。

考虑ORR作为终点时，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂组 2616 例患者中达到客观缓解患者的比例为37%（967例），而内分泌治疗联合安慰剂组 1584 例患者中达到客观缓解的患者比例为25% （401 例）。

同样地，在接受CDK4/6抑制剂或安慰剂联合芳香化酶抑制剂作为一线治疗的患者中，CDK4/6抑制剂组 1320 名患者中达到客观缓解的患者比例为43%（568例），而安慰剂组932 名患者中，31%（290）达到了客观缓解。在接受CDK4/6抑制剂或安慰剂联合氟维司群治疗的患者中，CDK4/6抑制剂组 1296 例患者中达到客观缓解的患者比例为31%（399例），而安慰剂组 652 例患者中17%（111例）达到了客观缓解。

讨论

虽然，CDK4/6抑制剂显著改善了HR+/HER2-乳腺癌患者生存，但是患者也面临着高昂的治疗成本。因此，临床上需要确定哪些患者可能从CDK4/6抑制剂中获得临床上有意义的益处，而哪些患者不仅无法获得益处，反而会对生活质量产生影响。以前的研究已经测试了几种基于CDK4/6抑制剂疗法中的预测性基因组生物标志物，包括PIK3CA、ESR1、SMARCA4、PDK1等，但是相关证据等级有限，缺乏相应的说服力。

据悉，这一研究是对所有已上市CDK4/6抑制剂的首次综合汇总分析，以评估CDK4/6抑制剂在不同乳腺癌患者亚组中的疗效。本次分析纳入了7项大型临床研究，4200例患者，具有一定的说服力。本次汇总分析的结果表明，临床上所有不同病理特征亚组患者均能受益于内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂，且不论是联合芳香酶抑制剂还是氟维司群，也不论治疗线数如何，患者的获益均与临床研究数据相一致。

结论

虽然，基于此前一些研究的结果，人们假设某些晚期或转移性乳腺癌患者的临床病理亚组将从CDK4/6抑制剂联合内分泌中获得不同的益处，但本次汇总分析的结果实际上表明，所有不同临床特征亚组的患者，均能从内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂中获得益处，且获益没有太大的差异。因此，目前HR状态仍然是内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂获益的最佳预测生物标志物。不过，在精准肿瘤学和基于价值医学的时代，未来的研究还是需要不断寻找新的生物标志物，以便选择出可以从单独内分泌治疗中获益的人群。

MCC号KIS22081316有效期2023-08-16，资料过期，视同作废。

参考文献

1. Gradishar WJ, Forero A, Pierce LJ. NCCN Guidelines Index Table of Contents Discussion. Breast Cancer. 2018;212.

2. Kim HJ, Ahn SG, Lee HM, et al. Metastasis-Free Interval Is Closely Related to Tumor Characteristics and Has Prognostic Value in Breast Cancer Patients with Distant Relapse. J Breast Cancer. 2015;18(4):371-377.

3. Lobbezoo DJ, van Kampen RJ, Voogd AC, et al. Prognosis of metastatic breast cancer: are there differences between patients with de novo and recurrent metastatic breast cancer?. Br J Cancer. 2015;112(9):1445-1451.

4. Yamamura J, Kamigaki S, Fujita J, Osato H, Komoike Y. The Difference in Prognostic Outcomes Between De Novo Stage IV and Recurrent Metastatic Patients with Hormone Receptor-positive, HER2-negative Breast Cancer. In Vivo. 2018;32(2):353-358.

5. Gao JJ, Cheng J, Bloomquist E, et al. CDK4/6 inhibitor treatment for patients with hormone receptor-positive, HER2-negative, advanced or metastatic breast cancer: a US Food and Drug Administration pooled analysis. Lancet Oncol. 2020;21(2):250-260.

责任编辑： Hedy
排版编辑：Winnie