乳腺癌是全球女性中最常见的癌症，每年新增病例超过 200 万例。临床上大约 75% 的乳腺癌为激素受体阳性 (HR+)，内分泌治疗旨在抑制雌激素/ 雌激素受体 (ER) 信号通路——是此类患者的标准治疗方案[1]。
虽然内分泌治疗有效，但患者仍旧会出现内分泌治疗的无反应或耐药性，最终会发生转移性疾病。此前，转移性乳腺癌患者的中位总生存期仅为 2-3 年。细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 (CDK4/6) 抑制剂彻底改变了 HR+/人表皮生长因子受体 2-阴性 (HER2-) 晚期转移性乳腺癌患者的治疗格局，将患者的无进展生存期（PFS）延长了近一倍[2]。
然而，转移性乳腺癌具有高度异质性，导致了不同的患者对于CDK4/6 抑制剂治疗反应不同。因此，如何能够更好地预测哪些患者能从CDK4/6 抑制剂治疗中获益非常有必要。本文就HR+/HER2-转移性乳腺癌CDK4/6 抑制剂疗效预测生物标志物进行了总结。
有希望的生物标志物：Rb 蛋白状态和 Cyclin E1表达
众所周知，细胞周期进程由 CDK 调节，CDK 通过与细胞周期蛋白结合而被激活。G1 中期的 Cyclin D/CDK4/6 功能和 G1 晚期的 cyclin E/CDK2 功能是调节细胞周期 G1 期进展的关键。当 cyclin D 与 CDK4/6 结合并激活 CDK4/6 时，它进入细胞核，CDK4/6-cyclin D 复合物会使原本的肿瘤抑制因子视网膜母细胞瘤 (Rb) 蛋白磷酸化[3]。
Rb蛋白磷酸化后与 E2F 转录因子解耦，释放的 E2F 转录因子允许基因转录促进从 G1 进入 S 期，促进细胞周期进程，导致Rb蛋白的生长抑制功能失活。随后Cyclin E 与 CDK2 结合，进一步磷酸化 Rb，导致细胞周期进展超过限制点和不可逆的 S 期进入[4]。
由于 Rb 和Cyclin E 在细胞周期进程中具有重要作用，因此 Rb 蛋白的丧失或Cyclin E/CDK2 活性的上调可能导致 CDK4/6 抑制剂治疗的抗性。针对一项大型临床研究肿瘤组织生物标志物分析发现[3]， Rb 蛋白表达与CDK4/6抑制剂治疗疗效密切相关，Rb 阳性患者可以从CDK4/6抑制剂中获得更大的PFS益处（HR=0.54）。
Condorelli 等人[5]曾报道了 3 名转移性乳腺癌患者，他们在 CDK4/6 抑制剂治疗后，经 ctDNA 检测发现了新的体细胞Rb1基因突变，这进一步支持了Rb蛋白功能的丧失与对 CDK4/6 抑制剂的抗性有关。
此外，Guarducci 等人[6]在临床前研究中证实，与CDK4/6抑制剂敏感乳腺癌细胞系相比，CDK4/6抑制剂耐药性细胞系往往具有升高的Cyclin E1表达和降低的 Rb 蛋白表达，通过基因表达谱和蛋白质印迹。使用公开的 NeoPalAna 原发性乳腺癌患者数据集，他们还发现，Cyclin E1:RB1基因表达水平的比率可以准确区分CDK4/6抑制剂治疗敏感和耐药患者。
当然，未来还需要进一步进行前瞻性临床研究，来评估RB1以及Cyclin E1基因表达与CDK4/6抑制剂治疗反应之间的真正关联，提供扎实的临床证据来指导临床诊疗。
潜在的动态反应生物标志物：pTKa和CTC 计数
胸苷激酶 1 (TK1) 是一种细胞周期依赖性细胞溶质酶，在 DNA 合成和细胞增殖中起重要作用。它受 E2F 通路调节，因此也是 CDK4/6 抑制剂治疗过程中一个有趣的候选生物标志物。
临床前研究表明[6]，对 CDK 4/6抑制剂治疗敏感的乳腺癌细胞系中，TK 酶活性 (TKa) 会明显降低。同时，在敏感细胞中， CDK 4/6抑制剂治疗时TKa 的降低明显早于相应细胞增殖率的降低，这意味着血浆中的 TKa (pTKa) 可能是接受 CDK 4/6抑制剂治疗的患者预后的有希望的生物标志物。
一项临床研究纳入了46例接受CDK 4/6抑制剂治疗的乳腺癌患者[7]，通过对患者pTKa与治疗效果分析发现，患者基线 pTKa水平高低与mPFS没有显着相关性。然而，治疗一段时间后，pTKa水平变化与疗效密切相关。治疗后pTKa 升高的患者，相比于pTKa降低患者，mPFS显著缩短。
不过在探索性、前瞻性 ALCINA 试验中[8]，研究人员发现，基线 pTKa与CDK4/6抑制剂治疗 PFS 获益显着相关。相反，治疗后 pTKa 的变化不能预测患者 PFS获益。因此，未来需要更多的前瞻性比较试验来进一步研究基线和治疗过程中血浆 TKa 的预测价值。
循环肿瘤细胞（CTC）计数对于乳腺癌的预后也具有一定的预测作用。 c-TREnd研究发现[9]，基线时每 7.5 mL 血液的 CTC 计数不能预测CDK4/6抑制剂疗效。而治疗一段时间后，相比于没有检测出CTC的患者，至少检测到一种 CTC患者的PFS明显缩短。同时，治疗过程中CTC数量增加的越多，意味着患者PFS更差。因此，CTC 计数似乎可以作为CDK4/6抑制剂疗效监测有希望的标志物。
正在探索中的新型生物标志物
除了上述标志物以外，目前临床上正在进行大量的研究，以探索潜在的可行的新型生物标志物。例如， PDCD1、PD-1 信号通路基因、FGFR2和ERBB3 的 mRNA以及CDKN2D mRNA (p19)、CDKN2C mRNA (p18)的表达在CDK 4/6抑制剂疗效预测中的潜在作用。
一项基于 PAM50 内在亚型和疗效的回顾性探索性相关生物标志物分析发现[10]，相比于基底样亚型患者，HER2 过表达（HR = 0.39)、luminal A (HR = 0.63)、luminal B (HR = 0.52) 和正常亚型 (HR = 0.47) 患者均能从CDK4/6抑制剂治疗中获得更大的益处。这不仅强调了具有不同预后和治疗益处的转移性疾病的异质性，而且强调了 PAM50 内在亚型在患者选择中的可能作用。
Formisano 等人[11]还分析了基线肿瘤样本中的 mRNA 和基线 ctDNA水平，发现FGFR1基因扩增和/或 mRNA 过表达与CDK4/6抑制剂治疗 PFS 缩短之间可能存在相关性。
此外，在 ASCO会议上发表的使用下一代测序对557 个目标基因组进行的汇总 ctDNA 分析揭示了许多潜在的基线生物标志物，包括CDK4/6抑制剂敏感标志物（FRS2、MDM2、PRKCA、ERBB2、AKT1和BRCA1/2）或耐受性标志物（CHD4、BCL11B、ATM或CDKN2A/2B/2C）。不过，由于患者人数较少且置信区间较宽，这些结果主要是假设生成的，未来还需要进一步评估。
总结
总体而言，将 CDK4/6 抑制剂在乳腺癌中的作用机制的基础知识转化为临床试验中潜在生物标志物的评估，已经产生了有希望的生物标志物，可以在治疗开始前指导患者选择（Rb 蛋白状态和cyclin E1 mRNA 表达）或监测治疗的动态反应（pTKa和CTC 计数的变化）。此外，许多探索性和未发表的生物标志物的新作用机制仍有待验证。更好地理解疾病异质性和进一步阐明临床前和临床研究中的耐药机制将继续为合理选择的生物标志物的未来研究提供信息。
MCC号KIS22081324有效期2023-08-16，资料过期，视同作废。
参考文献
1. Harbeck N, Penault-Llorca F, Cortes J, et al: Breast cancer. Nat Rev Dis Prim 5:66, 2019
2. Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al: Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer. N Engl J Med 375:1925-1936, 2016
3. Finn RS, Liu Y, Zhu Z, et al: Biomarker analyses of response to cyclin-dependent kinase 4/6 inhibition and endocrine therapy in women with treatment-naïve metastatic breast cancer. Clin Cancer Res 26:110-121, 2020
4. Spring L, Bardia A, Modi S: Targeting the cyclin D-cyclin-dependent kinase (CDK) 4/6-retinoblastoma pathway with selective CDK 4/6 inhibitors in hormone receptor-positive breast cancer: Rationale, current status, and future directions. Discov Med 21:65-74, 2016
5. Condorelli R, Spring L, O'Shaughnessy J, et al: Polyclonal RB1 mutations and acquired resistance to CDK 4/6 inhibitors in patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol 29:640-645, 2018
6. Guarducci C, Bonechi M, Benelli M, et al: Cyclin E1 and Rb modulation as common events at time of resistance to palbociclib in hormone receptor-positive breast cancer. NPJ breast cancer 4:38, 2018
7. McCartney A, Bonechi M, De Luca F, et al: Plasma thymidine kinase activity as a biomarker in patients with luminal metastatic breast cancer treated with palbociclib within the TREnd trial. Clin Cancer Res 26:2131-2139, 2020
8. Cabel L, Rosenblum D, Lerebours F, et al: Plasma thymidine kinase 1 activity and outcome of ER+ HER2- metastatic breast cancer patients treated with palbociclib and endocrine therapy. Breast Cancer Res 22:98, 2020
9. Galardi F, De Luca F, Biagioni C, et al: Circulating tumor cells and palbociclib treatment in patients with ER-positive, HER2-negative advanced breast cancer: Results from a translational sub-study of the TREnd trial. Breast
10. Prat A, Chaudhury A, Solovieff N, et al: Correlative biomarker analysis of intrinsic subtypes and efficacy across the MONALEESA phase III studies. J Clin Oncol 39:1458-1467, 2021
11. Formisano L, Lu Y, Servetto A, et al: Aberrant FGFR signaling mediates resistance to CDK4/6 inhibitors in ER+ breast cancer. Nat Commun 10:1373, 2019
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