2022年9月9~13日，2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会将在法国首都巴黎凡尔赛门展览馆（Paris Expo Porte de Versailles）举办。作为欧洲乃至全球最专业、最著名的肿瘤学大会之一，ESMO年会承载着肿瘤领域最先进的疗法和最权威的学术交流。
目前，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）已成为肿瘤治疗领域的突破性进展之一。以程序性细胞死亡受体-1（PD-1）单抗和程序性细胞死亡配体1（PD-L1）单抗为代表的ICI在非小细胞肺癌、肝癌、黑色素瘤等多种恶性肿瘤中疗效显著，极大地改善了患者生存预后。今日，2022 ESMO大会摘要内容已重磅公布！其中多项ICI相关研究入选本次大会壁报，【研值圈】现特别整理相关精粹，以飨读者。
研究一：免疫检查点抑制剂治疗肾上腺皮质癌的荟萃分析
标题：Immune checkpoint inhibitors in adrenocortical carcinoma: A meta-analysis
摘要号：4P
研究介绍
肾上腺皮质癌（ACC）是一种罕见的侵袭性恶性肿瘤，治疗选择很少。ICI的使用彻底改变了许多恶性肿瘤的治疗方式，但其在ACC中的作用尚不清楚。因此，研究者进行了荟萃分析，以总结ICI在ACC患者中的疗效。
研究方法
为此，研究者对PubMed、Scopus、CENTRAL、ASCO和ESMO会议中既往发表的研究进行系统综述。荟萃分析纳入了报告总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）或客观缓解率（ORR）且至少有5例患者的研究。使用固定效应模型估计了ORR、疾病控制率（DCR）、PFS、OS和不良事件（AE）的比例。
研究结果
本研究共纳入了9项研究，共168例患者。6项研究使用抗PD(L)-1单药治疗（n=113），2项研究使用抗PD(L)-1和抗CTLA4联合治疗（n=24），2项研究使用抗PD-1联合化疗（n=31）。各研究中患者的中位年龄范围为43~62岁，60.6%为女性。
抗PD(L)-1单药治疗的汇总ORR为10%，抗PD(L)-1和抗CTLA4联合治疗的汇总ORR为8.7%，抗PD-1联合化疗的汇总ORR为9.9%。
对于汇总DCR，抗PD(L)-1单药治疗为45.4%，抗PD(L)-1和抗CTLA4联合治疗为54.9%，抗PD-1联合化疗为70.5%。
抗PD(L)-1单药治疗的中位PFS为1.88个月。但关于PFS和OS的数据不足以进行进一步分析。
抗PD(L)-1单药治疗的所有级别AE为24.0%，抗PD1联合化疗的所有级别AE为39.1%。抗PD(L)-1单药治疗的3/4级AE为17%，而抗PD1联合化疗的为11.8%。
结论
总之，单药抗PD(L)-1治疗相比，联合治疗显示出相似的ORR和安全性特征，但DCR更高。但生存相关数据很少，应该在未来基于联合治疗的ICI试验中更多地报告。
研究二：免疫检查点抑制剂诱导的心脏毒性是通过炎症、自噬和应激驱动的
标题：Immune checkpoint inhibitor-induced cardiotoxicity is driven through inflflammation, autophagy and stress
摘要号：33P
研究介绍
本研究中，研究者在主要由T淋巴细胞和B淋巴细胞组成的原代鼠心室心肌细胞(mAVC)和脾细胞中研究了ipilimumab（IPI，抗CTLA-4）、帕博利珠单抗（PEM，抗PD-1）和avelumab（AVE，抗PD-L1）的心脏毒性作用。
研究结果
由于ICI不应在免疫细胞(IC)中诱导细胞毒性，而只有IPI会导致原代脾细胞产生细胞毒性，因此被排除在研究之外。
用PEM和AVE条件培养基孵育mAVCs，发现只有PEM在50和100 mg/mL时能诱导IC依赖性细胞毒性。后者伴随PEM处理后原代脾细胞Tnfa、Inos、Rela、Ifng mRNA表达以及Tnfa、Tgfb、Inos、Rela、Ifng以及自噬标志物Lc3b、Lc3a、Becn2、用PEM条件培养基处理后，原代mAVCs中Atg5和内质网(ER)应激标记Canx和Ddit3增加。后者用Western Blot分析证实。然后，研究了PEM是否与小鼠PD-1结合，或观察到的效应是否是由于脱靶效应。CD实验表明，PEM与鼠PD-1 ED的结合方式与作为阳性对照的人类PD-1 ED相似，这支持使用小鼠模型提取转化结果。 计算机模拟蛋白质-蛋白质对接实验也证实了PEM与鼠PD-1 ED的结合。
结论
PEM通过诱导炎症、自噬和内质网应激诱导原代mAVCs的IC依赖性细胞毒性。
研究三：免疫检查点抑制剂短期治疗可降低心脏pAMPK和IL-10，增加血管NF-kB表达和血清IL-1、IL-2和IL-6水平
标题：Short-term immune check-point inhibitor treatment reduces cardiac pAMPK and IL-10, increases vascular NF-kB expression and serum IL-1, IL-2 and IL-6 levels
摘要号：36P
研究介绍
ICI在肿瘤免疫治疗领域中不断取得进展，但伴随而来的是对其他脏器产生的免疫相关不良反应，心脏毒性是其中少见但严重的不良反应，死亡率较高。
研究结果
在临床前模型中，与生理盐水组相比，所有ICI均增加了小鼠血管内皮细胞p65/NF-kB的表达。IHC分析表明ICIs可降低心肌细胞pAMPK表达。值得注意的是，与生理盐水组相比，ICI组的组织IL-1a、IL-1b、IL-2、IL-6水平显著升高（与生理盐水相比，P< 0.05）。另一方面，抗炎细胞因子IL-10的水平显著降低（与生理盐水相比，总体降低43.3~54.5%）。
结论
在临床前模型中，ICI短期治疗足以在小鼠心脏中产生促炎表型。此外，pAMPK的减少表明ICI后线粒体代谢受到抑制。ICI诱导参与纤维化、心肌炎和血管炎的趋化因子。这些结果可能表明新的治疗候选药物需要更加关注预防接受ICI治疗的癌症患者的心肌和血管损伤。
研究四：来自NSCLC患者的两种不同外周血CD8+ T细胞亚群的组合可预测对免疫检查点抑制剂治疗的反应结果
标题：Combination of two distinct subsets of peripheral blood CD8+ T cells from patients with NSCLC predicts response outcome to immune checkpoint inhibitor therapy
摘要号：115P
研究介绍
通常来说，较低的ICI治疗应答率仍然是扩大其治疗疗效所要克服的关键性障碍，因此必须开发一种能更好预测ICI治疗后应答结局的生物标志物。
研究方法
分析PD-1或PD-L1的ICI治疗前非小细胞肺癌Ⅳ期患者(n=121)外周血CD8+ T细胞室，并与患者ICI治疗效果进行相关性分析。
研究结果
观察到ICI治疗后患者的缓解结局与血液CD8+ T细胞的两个不同亚群，即CD27+ CD28+ CD45RA- CCR7和CD27+ CD28+ CD45RA+ CCR7细胞的比例之间存在强相关性。使用这两个细胞参数结合基于机器学习的概率图，可以观察到初始发现(n=72)和后期验证患者队列(n=49)中，与约15.3%（不包括生物标志物）和约22.2%（基于肿瘤PD-L1表达的生物标志物）相比，均显示出大约55.6%的ICI应答者（基于RECISTv1.1标准的PR）的预测把握度。从机制上讲，观察到的强相关性是由于应答CD8+ T细胞的基础功能适应性和反应能力，其特征是ICI治疗前这些细胞中穿孔素、颗粒酶B和干扰素-g表达的初始水平较低。因此，血液中该亚群比例增强的患者表现出更强的增强ICI驱动的细胞毒性分子上调的能力，相应地ICI反应结局更好。
结论
这些观察结果与目前的观点一致，即相对分化较低的CD8+ T细胞亚群将是ICI的主要靶标，并提供了开发这种非侵入性基于血液的方法作为癌症患者ICI反应预测因子的潜力。
研究五：免疫检查点抑制剂单药治疗与肿瘤相关静脉血栓栓塞风险的相关性：系统综述和荟萃分析
标题：Immune checkpoint inhibitor monotherapy and the risk of venous thromboembolism in cancer: A systematic review and meta-analysis
摘要号：774P
研究目的
旨在探索ICI治疗相关的静脉血栓栓塞(VTE)风险。
研究方法
检索了MEDLINE和EMBASE数据库中截至2022年4月25日的相关数据，以确定与化疗或安慰剂相比评估ICI单药治疗并报告不良事件的2/3期随机对照试验(RCT)的论文。关注的主要结局为VTE风险。
研究结果
在最初确定的16,144篇引文中，有55项RCT符合入选标准。
然而，仅45项（61篇参考文献）报告了VTE，并被纳入本荟萃分析中；在19,696例患者（35项试验）中比较了ICI单药治疗与化疗，仅在7,191例患者（10项试验）中比较了ICI单药治疗与安慰剂。
ICI单药治疗组共观察到152例VTE事件（1.44%），化疗组观察到149例VTE事件（1.64%），但差异无统计学意义（OR：0.87 95%CI：0.69-1.09）。同样，ICI单药治疗组观察到35例VTE事件(0.85%)，安慰剂组观察到24例VTE事件(0.78%)（表1），但差异无统计学意义 (OR：0.95 95%CI：0.56-1.61)。
不同类型VTE（DVT和PE）、ICI类别（PD-1和PD(L)-1）和贝叶斯荟萃分析的结果一致。
表1.静脉血栓栓塞风险
结论
与化疗或安慰剂相比，ICI单药治疗可能与癌症患者VTE风险增加无关。
研究六：免疫检查点抑制剂治疗卡波西肉瘤：系统综述和单组荟萃分析
标题： Treatment of Kaposi sarcoma with immune-checkpoint inhibitors: A systematic review and single-arm meta-analysis
摘要号：775P
研究介绍
在卡波西肉瘤（KS）患者中进行的ICI治疗相关早期研究表明，ICI安全性和疗效均可接受。在此，研究者对ICI治疗KS患者的疗效和安全性进行了系统评价和荟萃分析。
研究结果
共纳入了5项研究：4项Ⅰ/Ⅱ期临床试验和1项观察回顾性队列，共65例患者。30例(46%)患者HIV阳性，26例(40%)为经典型KS，9例(14%)为地方性KS。56例(86%)既往接受过至少1次KS全身治疗。47例(72%)接受抗PD1单药治疗，18例(28%)接受nivolumab 240 mg d1、d15、d28和ipilimumab 1 mg/kg d1 q.42天联合治疗。
在汇总分析中，最佳总缓解率（BORR）为58%。5例获得CR，32例PR，2例病情持续稳定24个月。典型和地方性KS患者的BORR为74%，随访时间>20个月。HIV相关KS患者的BORR为44%，随访时间为3.7~5个月。6/44例(13.6%)患者报告了3级或4级毒性。1例死于KS疱疹病毒相关多克隆B细胞增殖。
结论
该单组荟萃分析证实ICI在KS患者中具有抗肿瘤活性。其他研究正在进行中，可能更多地阐明ICI在KS中的活性。需要进行更大规模的Ⅲ期研究和更长时间的随访。
研究七：肿瘤患者发生免疫相关不良事件后免疫检查点抑制剂再挑战的评估
标题： Evaluation of immune checkpoint inhibitors rechallenge after immune-related adverse events in patients with cancer
摘要号：1583P
研究介绍
目前，对于免疫相关不良事件（irAE）后再次使用ICI的安全性仍不清楚，尤其是对于ICI类别转换的患者。基于此，研究者从美国FDA不良事件报告系统(FAERS)数据库中提取截至2021年12月31日报告的所有涉及至少1例ICI药物不良反应的数据。主要结局是初始或不同方案（抗PD-1或抗PD-L1作为一类，抗CTLA-4作为另一类）ICI再挑战后初始irAE复发。次要结局包括与再挑战后复发相关的因素。
研究结果
研究共确定了24,092例与至少一个ICI治疗周期相关的irAE病例，586例患者中174例irAE与ICI再挑战相关。对于单药ICI患者，使用不同ICI方案再挑战的患者的irAE复发率高于使用原始ICI方案的患者(46.6%vs. 26.5%，P=0.002)。在接受不同ICI方案再挑战的联合治疗患者中观察到相似趋势，与irAE复发率较高相关 (75%vs. 28.7%，P=0.006)。在ICI再挑战中，不同ICI方案再挑战方案、初始治疗周期、类固醇给药和多种irAE等因素与较高的irAE复发率相关。
结论
本研究发现，再挑战后停用ICI治疗，相同irAE的复发率为29.7%。在类别转换方面，接受不同ICI再挑战方案的患者的irAE复发率高于接受原始ICI方案的患者。
Abstract Book of the ESMO Congress 2022 9 - 13 September 2022
排版编辑：Mathilda
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