免疫治疗已经彻底改变了恶性肿瘤患者的治疗模式。在结肠直肠癌中，免疫检查点抑制剂相继获批用于微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）人群，然而绝大部分患者为微卫星稳定（MSS）型，从目前获批的免疫治疗中获益极其有限。【肿瘤资讯】邀请中山大学肿瘤防治中心内科骆卉妍教授对免疫治疗在不同微卫星状态肠癌患者中的现状及未来进行深入解读。
专家介绍
美国加州大学圣地亚哥分校遗传医学部访问学者
中国抗癌协会胃癌专业委员会青委会 副主任委员
广东省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会 常委兼秘书长
广东省医学教育协会肿瘤学专业委员会 副主任委员 广东省精准医学应用学会肿瘤综合治疗分会 副主任委员
在国内外期刊发表文章70余篇，并以第一/共一作者在《JAMA》、《Nature materials》、《Lancet Oncology》、《Science transnational medicine》、《Annual of oncology 》、《PNAS》等重要杂志上发表SCI论文，其中两篇被美国NCCN指南收录，申请专利9项，授权3项。
推而广之，不同时期MSI-H/dMMR
结直肠癌患者均可从免疫治疗中获益
骆卉妍教授：免疫治疗在MSI-H/dMMR晚期结直肠癌（mCRC）患者取得显著疗效。大型Ⅲ期随机KEYNOTE-177研究证实PD-1抑制剂单药在MSI-H/dMMR mCRC中的显著疗效。研究纳入307例患者随机接受帕博利珠单抗或标准治疗，两组中位无进展生存（PFS）分别为16.5个月 vs.8.2个月（HR 0.59），延长超过一倍的时间。在最新公布的数据中，两组中位总生存（OS）并无显著差异，可能与标准治疗组后续患者应用交叉免疫治疗有关[1]。本项研究为MSI-H型mCRC患者一线应用免疫治疗奠定基础。
除免疫单药之外，今年ASCO大会公布了双免联合治疗的数据。CheckMate 142研究中纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗MSI-H/dMMR mCRC患者显示出了疗效 [2]。研究共分为三个队列，C1队列为纳武利尤单抗单药二线以上治疗，C2队列为双免疫二线以上治疗，C3队列为双免疫一线治疗。三组客观缓解率（ORR）分别为39%、65%和71%，中位缓解持续时间（DOR）均未达到，48个月PFS率分别为36%、54%和51%，48个月OS率分别为49%、71%和72%，双免治疗OS率均超过70%，证明双免治疗可为这类患者带来持续生存获益。另一项NIPICOL研究是双免组合持续一年用于MSI-H/dMMR mCRC患者的后线治疗，3年PFS率及OS率均超过70%，显示出持久的抗肿瘤活性[3]。
除晚期肠癌的数据之外，免疫治疗的应用也在不断向早期推进。今年ASCO会议最引人瞩目的研究之一则是新型PD-1单抗Dostarlimab新辅助治疗局部晚期dMMR直肠癌，14例患者接受半年Dostarlimab治疗，100%达到了临床完全缓解，所有患者均无需行放化疗或手术治疗。且未观察到3-4级不良事件[4]。本研究首次证实在新辅助治疗中免疫治疗可为MSI-H患者带来显著缓解，达到去放疗或去手术的治疗目的。另外一项NICHE研究同样是在新辅助治疗阶段，使用纳武利尤单抗+伊匹木单抗+塞来昔布联合方案，今年ASCO大会上公布其最终分析结果。32例dMMR结肠癌患者中，100%患者具有显著病理退缩，97%患者达到主要病理缓解（MPR），病理完全缓解（pCR）率达69%[5] 。同样证实免疫治疗在新辅助治疗中对于非转移性dMMR/MSI-H人群的疗效。
携手并进，联合治疗
为MSS型结直肠癌患者带来曙光
骆卉妍教授：MSS型肠癌占整体肠癌的95%以上。作为一种“冷肿瘤”，MSS型肿瘤的新抗原数量较少，具有免疫豁免型或免疫荒漠型的肿瘤微环境，缺乏活性肿瘤浸润淋巴细胞，应用免疫治疗的疗效相对较差。目前的治疗策略主要是进行联合治疗，通过联合靶向治疗（抗EGFR单抗、抗血管生成药物）、免疫治疗或其他治疗模式，增加肿瘤突变负荷或新抗原数量，进而提高免疫治疗的效果。
免疫治疗＋抗EGFR单抗±化疗：抗EGFR治疗是RAS野生型mCRC的标准治疗，西妥昔单抗的疗效较好，同时可达到诱导抗体依赖的细胞毒作用，促进Ⅱ类MHC表达，进而促进抗原提呈、增强免疫反应，和免疫治疗具有潜在协同增效作用。
三线再挑战治疗
两项研究证实免疫联合抗EGFR单抗的初步疗效。在CAVE研究中评估了既往接受过抗EGFR治疗的患者中应用西妥昔单抗联合Avelumab三线治疗的疗效，入组患者未经MSI状态筛选，研究中92%为MSS型患者。总体人群的中位PFS为3.6个月，中位OS为11.6个月。其中ctDNA RAS野生型患者的中位PFS和中位OS更长[6]。今年ESMO-GI会议更新该研究的长期随访结果，总体人群中位PFS为4.1个月，中位OS达18.6个月，21%的患者OS超过30个月。进一步验证西妥昔单抗再挑战联合Avelumab在基于ctDNA提示的RAS野生型mCRC患者中的显著有效性[7]，值得进一步探索。另外一项VETUXIRI研究是Avelumab联合西妥昔单抗及伊立替康治疗难治性MSS型mCRC的Ⅱ期研究，其中队列A为RAS野生型，队列B为RAS突变型。今年ASCO年会公布了中期分析结果：队列A和队列B的有效率分别为30%、0%，尽管差别较大，但6个月PFS率分别为40%、38.5%，1年OS率分别为50%、46.2%。RAS野生型队列达到了主要疗效终点，RAS突变型队列亦可看到一定的生存获益。第二阶段研究正在进行中。该结果也提示我们，无论RAS状态如何，高免疫评分及适应性免疫反应特征可在一定程度上预测免疫治疗的结局[8]。
一线治疗
免疫治疗联合抗EGFR单抗在一线也在探索过程中。AVETUX研究是西妥昔单抗联合Avelumab及FOLFOX一线治疗RAS/BRAF野生型mCRC患者的Ⅱ期研究，未对患者MSI状态进行选择，纳入的MSS型患者占比92%。总人群ORR达到81%，早期肿瘤退缩率为81%，中位随访16.2个月，12个月PFS率为40%，中位OS尚未达到[9]。初步提示免疫治疗一线联合化疗及抗EGFR单抗可能进一步提高疗效。此外，西妥昔单抗+Avelumab联合mFOLFOXIRI三药化疗方案一线治疗MSS 型RAS野生型mCRC患者的Ⅱ期AVETRIC研究正在进行，期待能够带来更多关于晚期肠癌免疫治疗的提示。
免疫治疗+抗血管生成治疗±化疗：抗血管生成药物可产生炎性肿瘤微环境，降低血管渗透性、增加肿瘤微环境的淋巴细胞浸润，降低肿瘤相关巨噬细胞增殖，阻滞IFN-γ的作用，因而可能与PD-1/PD-L1抑制剂具有协同作用。
联合抗血管生成小分子TKI
2020年ASCO大会报道的日本REGONIVO研究为首次采用纳武利尤单抗联合瑞戈非尼治疗难治性MSS型肠癌的探索性Ib期研究，24例MSS型患者标准治疗失败后接受免疫联合TKI的ORR达到33.3%，中位PFS 为7.9个月[10]。然而在Ⅱ期北美研究中却未能重复该结果，ORR仅为7.1%，中位PFS 1.8个月，中位OS 11.9个月[11]。提示在此治疗模式下需要进行获益人群的筛选。由我们中心徐瑞华教授牵头的REGOTORI研究是瑞戈非尼联合特瑞普利单抗治疗MSS型mCRC的Ⅱ期研究，入组33例患者的ORR为 15.2%，中位PFS 2.1个月，中位OS达到 15.5个月，且显示肺转移患者的有效率相对更高，仅有肝转移的患者疗效相对较差[12]。
今年ASCO GI会议报道的瑞戈非尼联合纳武利尤单抗后线治疗MSS肠癌的II期临床研究的探索性分析结果，提示部分基线免疫以及抗血管生成标志物与治疗反应存在一定相关性[13]。另一项REGOMUNE研究为探索瑞戈非尼联合Avelumab后线治疗MSS型肠癌Ⅱ期研究，最佳缓解为疾病稳定，中位PFS为3.6个月，中位OS达10.8个月，初步提示联合治疗的疗效。且通过探索性分析也发现在基线较低水平的肿瘤相关巨噬细胞与疗效相关[14]。提示免疫治疗联合抗血管生成治疗可为部分亚组患者带来生存获益，需要进一步积极探索优势人群的筛选。
联合抗血管生成单抗
今年ASCO-GI中CheckMate 9X8研究是探索纳武利尤单抗联合mFOLFOX6及贝伐珠单抗对比mFOLFOX6及贝伐珠单抗一线治疗mCRC的Ⅱ期研究[15]。入组大部分患者为MSS型。研究结果为阴性，两组的PFS及OS均无显著差异。免疫治疗组的有效率及中位缓解时间优于化疗组。亚组分析发现不同分组分型可能从免疫治疗的获益存在差异，需要进一步探索优势人群。今年ASCO大会也公布了2项三药化疗联合贝伐珠单抗及免疫治疗一线治疗mCRC的临床研究（NIVACOR研究、AtezoTRIBE研究）[16,17]，总体有效率存在一定提升，但生存获益并不明显。因此，一线治疗中在化疗联合贝伐珠单抗基础上加入免疫治疗是否能为患者带来获益仍然存在争议。另外，在今年ASCO大会中，由我们中国研究者带来的一项信迪利单抗联合CAPEOX及贝伐珠单抗一线治疗RAS突变型、MSS型mCRC患者的II期研究，ORR达84%，疾病控制率（DCR）达100%，中位PFS未达到[18]。提示免疫联合抗血管生成的最佳联合模式值得进一步探索。
BRAF突变MSS型mCRC：目前亦有证据显示，此类患者可从免疫治疗中获益。临床前研究显示BRAF抑制剂联合PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂抑制可能存在协同作用。有研究报道BRAF抑制剂联合EGFR单抗可在MSS型肠癌中诱导一过性MSI-H表型，提示此种联合模式可能为BRAF突变患者带来更好的生存获益。今年ASCO大会中公布一项康奈非尼联合西妥昔单抗及纳武利尤单抗治疗MSS型BRAF V600E突变mCRC的Ⅰ/Ⅱ期研究[19]。共入组26例患者，24例可评估患者的总缓解率达到50%，DCR为 96%，中位PFS 7.4个月，中位OS达 15.1个月。这是目前针对BRAF突变患者二线及以上治疗中取得的最佳疗效，随机Ⅱ期SWOG 2107研究也在进行中。此外，由于BRAF突变常导致RAS/RAF/MEK/ERK通路的持续活化，因此BRAF和MEK的共同抑制有助于通路的抑制，在此基础上联合免疫治疗可能更具疗效。目前亦有达拉非尼+曲美替尼联合PD-1抑制剂的研究正在进行，期待能够为临床带来更多指导价值。
行则将至，免疫治疗
在晚期MSS型肠癌中开辟新道路
骆卉妍教授：鉴于单药免疫治疗在MSS型mCRC患者中较差的疗效，未来发展需要探索诸多方向，主要包括以下几方面。
患者选择：需要继续探索免疫治疗的获益人群。AVETUXIRI研究显示高免疫评分患者接受免疫治疗联合抗EGFR治疗具有更优疗效，CAVE研究提示ctDNA RAS野生型患者接受西妥昔单抗再挑战联合Avelumab可能具有更多获益，REGOMUNE研究则观察到基线较低水平的肿瘤相关巨噬细胞和疗效改善相关。因此，需要为不同分层患者指定不同的联合治疗策略。
生物标志物：除MSI-H患者能够从免疫治疗中获得肯定的治疗获益之外，其他肿瘤标志物也可帮助筛选获益人群，例如POLE/POLD1基因突变、TMB、免疫评分、肠道菌群等标志物。有研究报道1%的肠癌患者携带POLE/POLD1突变，对帕博利珠单抗存在显著反应[20]，另外KEYNOTE-158研究中也提示TMB-H患者可从帕博利珠单抗治疗中获益，而不论MSI状态如何[21]。因此，生物标志物的开发可作为另外一个探索方向。
新型药物开发及新型联合治疗策略：既然MSS型肠癌对于免疫治疗单药的反应较差，可通过免疫治疗联合其他新型药物的模式为患者带来更好的获益。除现有联合治疗模式之外，与肿瘤疫苗联合可活化免疫系统对于肿瘤特异性抗原的反应，目前已在初步临床研究中看到较好的疗效。一项临床前研究评估了PD-1和CTLA-4双重抑制剂联合GM-CSF基因转染肿瘤细胞疫苗GVAX在CRC小鼠模型中的作用，肿瘤排斥达到100%[22]。可作为新的探索方向。近几年大家比较关注的CAR-T疗法，继在淋巴瘤中获得显著疗效后，在实体瘤中的探索也获得初步结果，目前在肠癌中的探索正在进行中。今年ASCO年会公布了一项GCC19 CAR-T治疗至少二线治疗进展的复发难治性mCRC的I期研究。患者行GCC筛选，符合条件患者接受GCC19 CAR-T治疗。21例入组患者的ORR为28.6%，其中高剂量组的ORR达50%，初步证实CAR-T治疗在晚期肠癌中的疗效[23]。同时，与其他新型靶点药物联合的治疗模式（例如与IL-17抑制剂联合[24]）在基础研究中观察到一定疗效，正在后续临床研究中继续推进，期待为肠癌治疗带来新的希望。
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