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JCO社评 | 公平、公正、包容——从血液系统恶性肿瘤研究谈临床试验种族和民族多样性问题

2022年09月02日

编译：研值圈

来源：研值圈

近日，发表在Journal of Clinical Oncology上一篇题为Just and Equitable Enrollment to Pivotal Clinical Trials in Hematologic Malignancies的社评，报告了在白血病和多发性骨髓瘤患者中进行的41项关键试验。作者团队发现，临床试验受试者的种族和民族因素此前鲜受关注，少数种族和民族受试者在这些试验中普遍缺位。该文指出，如果临床试验纳入的人群不能代表最终接受研究药物治疗的患者，则会影响试验结果的普遍性；文章还呼吁采取行动改善临床试验在少数种族和民族中的可及性。

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抗肿瘤药物开发是一个复杂的过程，从潜力靶点的发现开始，到治疗药物的开发、研究以及向临床转化，再到获得监管机构的批准，进而改善患者的生活，环环相扣。既往开展的国际临床试验中，受试患者大多为欧洲血统的白人，当这些治疗推广到日益种族多元化的美国乃至世界人口中时，其有效性可能会伴随着患者人种的不同而发生变化。

种族多样性画像：肿瘤药物开发及研究全程充斥着治疗的“不平等性”

事实上，这种治疗的不平等性从针对潜在肿瘤靶点的选择和候选药物的开发阶段就开始了。肿瘤治疗领域的很多探索性大型研究都是基于欧洲血统的人口，肿瘤多组学研究就是一个例子。肿瘤多组学研究已经彻底改变了学界多个层面的认知，整合了大量分子改变的数据，深化了人类对肿瘤生物学的理解，为开发新的治疗策略作出了不可磨灭的贡献。然而，2009年的一项研究发现，在全基因组关联研究中，96%的受试者都是欧洲血统；2016年的一项最新分析显示，该研究中具有非洲和拉丁美洲血统的人群、西班牙裔人群以及土著或土著背景人群的持续代表性不足，占分析样本的比例低于4%。因此，肿瘤药物开发中选择的靶点可能无法代表全部治疗人群的潜力靶点。

除了研发早期人种多样性的基础薄弱，临床试验招募中的这一差距则更为显著。在肿瘤学领域的临床研究中，种族和民族的画像是不全的。一项研究表明，在2008年至2018年期间，美国食品和药物管理局（FDA）批准的230项肿瘤药物试验招募的患者，与美国肿瘤发病率和死亡率的预期比例相比，黑人和西班牙裔受试者的比例始终偏低。而在这10年期间，每个种族的注册比例几乎没有变化。在肿瘤临床试验中纳入不同的人群是至关重要的，因为许多疗法尽管可以普遍应用，但在不同的人群亚群中，可能存在不同的药效学或药代动力学特性、不同的毒性概况，甚至不同的生物标志物与疗效。

血液系统恶性肿瘤及其预后有着独特的种族和民族倾向性，因此采取针对性的临床试验设计尤为重要。例如，西班牙裔患者可能更容易患急性淋巴细胞白血病或急性早幼粒细胞白血病等恶性血液肿瘤，且表现出不同的疾病生物学特性，或在治疗过程中对药物的代谢水平存在差异。黑人中单克隆丙种免疫球蛋白血症和多发性骨髓瘤的发病率较高，尽管这一差异目前意义不明，但被认为可能部分与遗传变异有关，并可能影响治疗效果。

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血液系统恶性肿瘤相关临床研究入组患者无法完全代表真实人群

近期，Casey等人的研究回顾了在白血病和多发性骨髓瘤患者中进行的41项关键试验，并与SEER建立的数据相比较（SEER研究数据包括年龄、性别、种族、诊断年份和地理区域相关的发病率和人口数据），以评估这些试验在多大程度上反映了受这些疾病影响的人口和地理多样性。所有研究共计纳入13,731例患者，涉及10年期间获批用于这些血液系统恶性肿瘤的多款药物。

值得注意的是，在美国FDA批准药物的试验中，只有三分之二报告了有关种族和民族的信息。在这些患者中，黑人患者只占入组患者的3.8%(SEER中占比为16.5%)，亚太岛民比例为9.1% (SEER中占比为3.8%)，西班牙裔患者占比仅4.7% (SEER中占比为15.2%)。从特定恶性肿瘤的已知发病率可以预期，参加多发性骨髓瘤关键临床试验的黑人患者的百分比应当较高，参加急性淋巴细胞白血病试验的西班牙裔患者的百分比也应当较高。根据多发性骨髓瘤的SEER发生率，入选临床试验的黑人患者与预期入选的黑人患者比例相差甚远(4.7% vs 27.4%)，而入组急性淋巴细胞白血病临床试验的拉美裔患者的比例则较多(11.5%比25.7%)。

这些临床试验并非都纳入了美国少数族裔人口，而且主要集中在美国中西部的东北部、东南部和东部地区。热区图显示，在美国的大片地区存在特定种族死亡率较高的情况，但这些区域内针对以上血液恶性肿瘤的临床试验却很少，部分试验地点与患者生活地区的距离甚至超出了驾驶距离。在美国，大型临床试验往往集中在大城市，这可能和生活在农村地区的患者就医不便、大多数试验要求频繁就诊，以及经济因素等相关。

这项研究证实，在美国抗肿瘤药物获批参考的关键临床研究中，特定血液系统恶性肿瘤患者群体的种族和民族代表性不足，相关药物在普遍人群中的安全性、有效性乃至于生物标志物都有待进一步论证，未来亟需在患者分部较为聚集的特定地区开展种族多样性更丰富的临床研究。

各界行动推进临床研究广泛、合理覆盖特殊种族和民族人群

认识到临床注册试验存在的这方面差异后，为完善这一缺陷、促进临床研究纳入人群的多样性，政府各部门以及学术组织已经提出一些倡议。例如，国家卫生研究院颁布的振兴法案，FDA发布的种族及民族指南等。ASCO于2021年发布《新的公平、多样性和包容行动计划》（New Equity，Diversity，and Inclusion Action Plan），旨在使用更新的定义来提高临床研究的种族和民族代表性加强这些项目，以应对既往种族或民族群体的定义日益模糊。不同试验对种族和民族群体的分类不明确、不一致，也稀释了不同种族群体中社会经济、文化以及行为实践的影响，这些都有可能影响肿瘤的发展和治疗。

此外，还需要解决阻碍特定人群入组临床试验的操作方面的问题，这涉及了临床试验设计中的许多关键步骤，面临着地域、语言障碍、社会经济等诸多挑战。入组合格标准的设置可能影响某些代表性不足的少数群体参与临床研究，因此适当调整准入或排除标准，或可改善临床试验的可及性。将试验开展转移到特定人群的聚集地，也有助于增加试验患者代表真实人口的可信度。

总而言之，针对血液系统恶性肿瘤的研究，应该致力于打造反映全部患者群体丰富程度的临床试验，并尽可能秉承这一理念、在全球开展这些试验。只有这样，才能保障临床试验的公平性、公正性、包容性。

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参考文献

Casey MO, Odhiambo L, Aggarwal N, et al: Are pivotal clinical trials for drugs approved for leukemias and multiple myeloma representative of the population at risk? J Clin Oncol 10.1200/JCO.22.00504 [epub ahead of print on August 9, 2022]

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

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