近些年来，间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合突变作为非小细胞肺癌（NSCLC）患者驱动基因中的“钻石突变”一直备受关注，针对该靶点的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药后的新药迭代也一直是近些年来临床专家们研究的热点话题。2022年4月27日，针对ALK靶点的第三代TKI——洛拉替尼经国家药品监督管理局批准于国内上市，为ALK阳性肺癌患者带来新选择。本期病例分享，为您带来一例接受一代ALK-TKI治疗后进展，继而参加三代ALK-TKI临床试验的ALK阳性肺癌患者。该患者在一线治疗无进展生存期（PFS）达16个月后，二线治疗PFS超过36个月，颅内病灶持续CR。同时，【肿瘤资讯】特别邀请浙江省肿瘤医院范云教授、徐晓玲教授做出精彩点评。
中国临床肿瘤学会理事
中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员
浙江省抗癌协会抗癌药物及药理专业委员会副主任委员
浙江省抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员
浙江省医学会肿瘤学分会常委
浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科主治医师 博士 硕士生导师
兼任浙江省头颈肿瘤重点实验室成员
中国科学院大学附属肿瘤医院课题组长培养对象
院级“30人才”培养对象
国家自然科学基金获得者
浙江省医学会肿瘤营养与治疗学分会青年委员
浙江省医师协会肿瘤MDT专业委员会青年委员
病例分享
基本信息：男，52岁。2018年1月11日首次入院，主述右侧胸部隐痛3月余，吸烟史15+年，20支/日，无重要器官基础疾病，否认肿瘤家族史，否认其他家族性遗传病病史。
体格检查：一般情况可，PS评分0分，双侧锁骨上未及肿大淋巴结，双肺听诊未闻及干湿性啰音，腹平软，无压痛，未及异常包块，移动性浊音阴性。
2018年1月11日行胸+上腹部增强CT：右上肺恶性肿（4.0*3.5cm）瘤伴两肺多发转移，右肺癌性淋巴管炎考虑。右侧少量胸腔积液。肝脏小囊肿。
2018年01月15日行颅脑MR：未见明显占位征象。
2018年1月15日行CT引导下肺穿刺活检，病理：（右肺）腺癌。免疫组化：ALK（D5F3）（+）。
FISH-ALK：ALK基因重排：阳性。
2018年1月17日行骨ECT：中下段颈椎轻度代谢活跃，请随访。
2018年1月11日 患者胸+上腹部CT（基线状态）：右上肺恶性肿（4.0*3.5cm）瘤伴两肺多发转移
2018年1月15日 患者肺穿刺活检病理：（右肺）腺癌
初步诊断：右肺腺癌 cT2aN0M1a（双肺），ALK+
一线治疗：对于ALK阳性NSCLC患者，国内（2018年）一线治疗方案为克唑替尼，2018年1月30日起行克唑替尼250mg po qd，治疗16个月。
2018年3月1日疗效评估：PR。行胸部+上腹部CT：对照2018年1月11日 CT，右肺上叶病灶较前缩小（1.8*1.5cm）。右侧叶间胸膜增厚，两肺散在细小结节，较前缩小减少。右侧胸腔积液较前减少。
2018年1月11日（左）与2018年3月1日（右）
患者胸+上腹部CT对比：右肺上叶病灶缩小，两肺细小结节减少
2019年6月6日疗效评估：PD。行胸+上腹部CT：对照2018年5月2日CT，右肺上叶病灶，较前增大。右侧叶间胸膜结节状增厚，较前相仿；两肺多发结节，较前新发，转移可能大。
2019年7月5日行脑MR：脑多发转移瘤（最大直径1.3cm）。
2019年7月5日 患者脑MR：多发转移瘤
二线治疗：2019年7月12日患者入组“一项接受过ALK抑制剂治疗的局部晚期或转移性ALK阳性非小细胞肺癌中国患者中评估洛拉替尼（Lorlatinib）单药治疗的疗效和安全性的Ⅱ期、多中心、开放性、双队列研究（CDE登记号：CTR20181867）”，2019年7月12日起行洛拉替尼 100mg po qd。
2019年8月21日疗效评估：肺部病灶PR。2019年8月21日行胸+上腹部CT：对照2019年7月3日CT，右肺上叶病灶，较前缩小。两肺多发结节，较前缩小、减少。右肺中叶间质性改变，较前好转。
患者胸+上腹部CT对比：右肺上叶病灶缩小，中叶间质性改变好转；两肺细小结节缩小、减少
2019年7月3日（左）与2019年8月21日（右）
2020年10月16日疗效评估：颅内病灶CR。行脑MR：未见明显占位。
患者脑MR对比：未见明显占位
2019年7月5日（左）与2019年10月16日（右）
二线治疗不良反应评估
用药前：2019年7月3日血ALT、AST正常。
用药后：2019年7月19日血ALT 118 U/L，AST 77 U/L，甘油三酯 3.29 mmol/L，总胆固醇 7.66 mmol/L。肝功能异常CTCAE Ⅰ级，高甘油三酯血症Ⅰ级，高胆固醇血症Ⅰ级。此案例中，洛拉替尼的整体安全性良好，不良反应可管可控，以轻度血脂相关的不良反应为主。
2022年8月17日疗效评估：
颅内持续CR。2022年8月17日行脑MR平扫：未见明显占位。（因患者2年内复查病情稳定，故复查可以改为平扫）
颅外持续PR。2022年8月17日行胸+上腹部CT，对照2022年7月7日CT，右肺上叶结节（1.2*0.5cm）；两肺细小类结节，较前大致相仿。右侧叶间胸膜增厚，部分呈结节状，较前相仿。
专家点评
徐晓玲教授：36个月超长PFS使患者受益
2018年该患者确诊时，国内仅有一代ALK-TKI获批，实际该患者一线PFS达16个月，已经超出通常克唑替尼的mPFS [1,2]。患者2019年出现疾病进展且脑转移时，国内已经有二代TKI可以选择，但由于患者经济原因未能进行NGS检测，无法得知其具体突变亚型及耐药机制。考虑到三代ALK-TKI在早先试验中具有突破血脑屏障能力强、控制脑转移疗效好的特质[3]，该患者可能获益，且二代TKI当时尚未纳入医保，结合患者自身意愿，参加三代TKI临床试验。该患者二线治疗获得长达36个月以上的PFS，带来获益，也让人期待三代TKI在未来肺癌临床中的应用。
范云教授：洛拉替尼可有效通过血脑屏障，降低颅内进展风险
ALK基因融合——NSCLC的钻石突变
ALK基因融合是一种并不算常见的NSCLC驱动基因类型，仅占所有NSCLC发病的3%~7%左右，多发于不抽烟的肺腺癌[4]。基础研究领域对ALK研究较多，国内已经有2代ALK-TKI上市，独立评审的mPFS可达25个月左右[5]，因为ALK抑制剂总体有效率明显高于EGFR抑制剂，针对ALK基因的药物有效率高、副作用不大，ALK融合肺癌患者生存期相对较长，所以ALK靶点也被称为“钻石突变”。
一代二代ALK-TKI耐药机制存在差别，血脑屏障的穿透能力是关键
Galnor等人的研究指出，一代ALK-TKI与二代ALK-TKI的耐药机制存在不同，过半数患者耐药的原因是药代动力学问题，克唑替尼很难通过血脑屏障导致容易出现颅内进展[6]。法国一项真实世界研究指出，克唑替尼耐药患者44%的寡进展都为颅内进展，本病例患者在长达16个月后的PFS后也出现了脑转移[7]。因此，二代及三代ALK-TKI的一个重点任务就是如何突破血脑屏障。二代ALK-TKI较克唑替尼拥有更强的通过血脑屏障的能力，但其耐药后有50% 以上几率发生继发性ALK耐药突变[8]。
三代ALK-TKI洛拉替尼可强效通过血脑屏障，抑制多个继发ALK耐药突变
不久前获批上市的三代ALK-TKI洛拉替尼可有效抑制 C1156Y、I1171N/S/T、L1196M、G1202R、G1269A 等多个继发 ALK 耐药突变位点，此外，因其血脑穿透力强，且无经P糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）介导的外排作用，可有效降低中枢神经系统（CNS）的进展风险[9]。Ⅲ期临床试验（NCT03052608）中，接受洛拉替尼治疗的患者颅内ORR为82%，79%的患者颅内反应持续时间达到12个月或更长，可见洛拉替尼是针对ALK阳性NSCLC脑转移的“有力武器”[10]。
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