曲妥珠单抗原研药于我国已上市二十载，已成为HER2阳性乳腺癌治疗的基石，光辉岁月，历久弥坚，持续为HER2阳性乳腺癌患者书写生命奇迹。本期【愈她20年】系列访谈特邀安徽医科大学第一附属医院顾康生教授，安徽医科大学附属宿州医院阚庆生教授，从临床与药学角度对话先声，畅谈曲妥珠单抗和双靶联合治疗在HER2阳性乳腺癌的治疗地位，以及生物类似药和曲妥珠单抗计费模式的看法。
安徽医科大学第一附属医院肿瘤科主任、临床肿瘤学教研室主任、安徽省“江淮名医”
中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专家委员会委员
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员
中国医师协会肿瘤医师分会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事
中国抗癌协会化疗专业委员会常委
中国抗癌协会分子靶向专业委员会常委
CSCO 肝癌、结直肠癌、胆道肿瘤、恶性黑色素瘤、罕见肿瘤专业委员会常委
中国抗癌协会肺癌、淋巴瘤、肿瘤药物临床研究专委会委员
中国老年医学会肿瘤分会委员
长三角肿瘤专科联盟副会长
安徽省肿瘤内科学会主任委员
安徽省抗癌协会副理事长
安徽省肿瘤学会副主任委员
能否请您谈谈曲妥珠单抗原研药为HER2阳性乳腺癌患者带来临床获益的切实感受？
顾康生教授：曲妥珠单抗开启了肿瘤靶向治疗的先河，1998年曲妥珠单抗在美国获批上市，2002年在中国上市，至今已有20余年。有数据统计，曲妥珠单抗惠及了全球372万人之多，在中国也有将近50万人。我个人认为，曲妥珠单抗为乳腺癌患者提供了非常重要的治疗选择。
最初，曲妥珠单抗主要用于晚期乳腺癌的治疗，H0648g研究[1]与经典的M77001研究[2]确立了曲妥珠单抗联合化疗在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的地位。曲妥珠单抗一线治疗晚期乳腺癌患者带来了将近4年的总生存期，而在化疗基础上，曲帕双靶联合使晚期患者的总生存期得到进一步改善，将近有5年的总生存期。
在术后辅助治疗方面的应用，HERA临床研究[3]显示，曲妥珠单抗1年辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌10年无病生存期（DFS） 率为69%，6年DFS率达87.6%，比单纯化疗给患者带来更好的无病生存期。而在曲妥珠单抗基础上加上帕妥珠单抗，也能够进一步改善术后HER2阳性乳腺癌患者的生存获益。
在新辅助诊疗领域，NOAH研究[4]提示我们，曲妥珠单抗联合化疗治疗局部晚期乳腺癌pCR率可以从19.5%提高到38.5%，翻了将近两倍。一个药物能使患者达到pCR，意味着近期的疗效非常不错，至于pCR能否转化为最终的OS，还需要进一步的探讨。无论如何，曲妥珠单抗上市20余年来，切实地为HER2阳性乳腺癌患者带来了全方位的生存获益。
在此我也分享下我自己诊治的第一位使用曲妥珠单抗治疗的患者，当时是在03年，该患者为晚期复发乳腺癌，胸壁肿瘤溃烂非常明显，每天至少换药两次都无法解决溃烂问题，病人也十分痛苦，后来经检测的确为HER2阳性，便采用了曲妥珠单抗联合化疗的方案，结果奇迹出现，患者胸壁肿瘤溃烂面完全愈合，因此令我印象深刻，也非常震撼。因为那个时代还没有乳腺癌的靶向药物，有了这个药物且对患者带来如此优异的疗效，大家都对其充满了期待，所以我们在今后的临床实践中，不管是晚期解救治疗，还是在术后辅助，或术前新辅助治疗，只要患者检测为HER2阳性，我们必然会加入曲妥珠单抗。由此可以看到，曲妥珠单抗的诞生彻底改变了HER2阳性乳腺癌的治疗格局。
您认为目前的研究结果是否支持pCR作为新辅助注册临床研究的主要终点？
顾康生教授：从理论上说，病理学达到完全缓解，能够给患者带来极大的生存获益，即OS会有非常好的数据。但是一些临床研究，包括Meta分析发现，尽管有较高的pCR率，但是并未看到其转化成最终的OS。当然，也并不认为pCR与生存指标没有多大的关联，因为有一些临床研究发现，如果经过新辅助治疗达到pCR，其长期生存相应地比没有达到pCR的患者获益更大。
虽然我们还没有看到pCR和OS直接或明确的关联性，但的确有这种趋势。基于这种趋势，美国在十年前就把pCR作为临床研究可以替代OS的一个观察指标，以便加速审批，让新药物更快地惠及更多患者，然而究竟能不能转化为OS还需要长期的观察。像其它的一些靶向药物，例如针对治疗肺癌的EGFR、TKI也是如此，而对于乳腺癌来说，pCR虽然和OS之间没有明确的等号，但是我认为作为替代的中间指标是合适的。
针对这一问题，国外也做了一些Meta分析， 2012年美国FDA启动了一项大型荟萃分析[5]，以验证pCR率是否能作为生存的替代终点，该研究纳入了11955例患者，结果发表在《柳叶刀》杂志上，分析提示获得pCR的患者其生存可得到改善，对于TNBC和HR-/HER2＋且接受曲妥珠单抗治疗的患者pCR与长期预后的关联度最好，但汇总分析未能验证pCR可作为 EFS 和 OS 改善的替代性终点。另一方面，2021年12月21日，英国医学会《英国医学杂志》发表的一项研究报告，对检验早期乳腺癌术前新辅助治疗的全部随机对照试验进行了荟萃分析，从试验水平重新评定了病理完全缓解作为患者无病生存和总生存替代终点的有效性。研究纳入54项随机临床研究，分析了32611名患者，结果表明在研究水平上，pCR尚不能替代DFS和OS。所以，在早期乳腺癌的新辅助治疗注册临床研究中，不应使用pCR作为主要终点。
因此，目前为止就高质量的研究认为，pCR不应作为PFS和OS的替代终点，还需要进一步的探讨。
安徽医科大学附属宿州医院（ 宿州市立医院）肿瘤放化疗科主任
中国医药生物技术协会精准医疗分会委员
安徽省医学会肿瘤学会委员
安徽省全科医学会肿瘤内科学分会常委
安徽省抗癌协会第七届理事会常务理事
安徽省抗癌协会中西医结合肿瘤治疗分会常委
安徽省药学会精准药物治疗专业委员会常委
安徽省临床肿瘤学会肿瘤放射治疗专业委员会常委
安徽省临床肿瘤学会肺癌专业委员会常委
安徽省临床肿瘤学会皖北肿瘤协作委员会副主任委员
宿州市肿瘤学会副主任委员
宿州市医学会肿瘤内科及生物治疗学会主任委员
宿州市医学会肿瘤微创治疗专业委员会主任委员
宿州市肿瘤质控中心主任委员
目前国内也有其生物类似物的出现，能否请您结合指南及目前临床诊疗现状谈谈您对两者的看法？
阚庆生教授：注射用曲妥珠单抗（赫赛汀）在国内应用已有20年，有一千多项真实世界研究，都证实了原研注射用曲妥珠单抗的疗效和安全性。在这20年间，HER2阳性乳腺癌患者获得了很好的生存获益，比如新辅助治疗、术后辅助治疗以及晚期治疗，都大大降低了乳腺癌患者的复发率和疾病死亡率，尽管如此仍有大概25%的伴有高危因素的HER2阳性乳腺癌患者接受了曲妥珠单抗治疗后出现复发，而罗氏的另一个产品帕妥珠单抗注射液在2018年获批相应的适应症，由于这两种药物的作用机制互补，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的双靶联合治疗，使更多乳腺癌患者极大的延长了DFS和OS，在我们临床实践中也得到了验证。而国内生物类似药的上市时间较短，其疗效和安全性还有待临床验证。因目前已上市的生物类似药仅做了晚期乳腺癌敏感人群单靶的临床试验，所以CSCO指南在乳腺癌新辅助和辅助治疗中推荐的双靶治疗中的H均指原研注射用曲妥珠单抗(赫赛汀），仅在晚期乳腺癌的治疗中才提到可用生物类似药，且由于生物类似药和原研曲妥珠单抗在价格上相差不大，因此目前大部分的临床医生和患者更愿意选择原研注射用曲妥珠单抗。生物类似药不能完全外推原研曲妥珠单抗的临床适应症。
我们了解到目前有部分医院的曲妥珠单抗原研药实行按毫克计费的模式，您认为这一举措的实施对于医院及患者而言有哪些帮助呢？
阚庆生教授：曲妥珠单抗原本是按支计算，440毫克一支，体重低于50公斤的患者单次一支用不完而导致剩余部分余液。如果用毫克计费模式计算，会按患者的每公斤体重给予相应的剂量。一般而言，首次以每公斤体重按8毫克应用，在第二个疗程按每公斤6毫克计算，能极大地节省患者医保费用，大大减轻患者的经济负担。但是目前我们医院还没有采取这种计费的方法，也希望我们和药剂科沟通以后，向医保部门申请并审批，采取按毫克计费的方法给患者进行计费，给予患者更大的实惠。
二十多年来，无数的临床研究和临床实践中见证了原研注射用曲妥珠单抗的生存获益，单药或双靶联合治疗的优越疗效和良好安全性已毋庸置疑，因此即使国内有生物类似药的上市，也无法撼动原研曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌治疗的基石地位，此外，按毫克计费的模式也将惠及更多患者，减轻她们的经济负担，同时也带来更为便利的选择。
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[1] Baselga J, Cortes J, Kim SB, Im SA, Hegg R, Im YH, et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012;366(2):109e19.
[2] Marty M, et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol. 2005 Jul 1;23(19):4265-74.
[3] Camerond D,et al. 11 years’ follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2- positive early breast cancer:final analysis of the Herceptin Adjuvant (HERA) trial [J]. The Lancet,2017,389( 10075):1195．
[4] Gianni l, et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort[J]. Lancet.2010 Jan 30;375(9712):377-84.
[5] Cortazar P, et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet. 2014 Jul 12;384(9938):164-72. doi: 10.1016/S0140-6736(13)62422-8. Epub 2014 Feb 14. Erratum in: Lancet. 2019 Mar 9;393(10175):986.
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