首页 > 文章详情

2022 BEST | 局部与系统联合实现肝癌治疗优势互补，瑞戈非尼深度阻断Cross Talk解锁TKI耐药困局

2022年08月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肝癌是具有中国特色且异质性极强的恶性肿瘤，临床特征与治疗更为复杂；遵循指南共识进行规范化诊疗的基础上，积极探索适合中国肝癌患者的治疗药物与策略，有助于为患者带来更大获益。以索拉非尼、瑞戈非尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）自中国上市以来，凭借其良好的疗效与安全性已成为肝癌全程管理基石类药物，在肝癌系统治疗中的应用愈发成熟，循证证据愈加丰富；随着对于综合治疗理念的重视与分子机制探索的深入，更多以靶向治疗为基础的联合策略应用于临床，也成为当前研究热点。基于此，在2022年第9届BEST大会上，【肿瘤资讯】特邀江苏省肿瘤医院的尹国文教授、河南省人民医院的李陆鹏教授、河南大学淮河医院的李圆圆教授，阐释TKI耐药机制，探讨肝癌综合治疗新策略。

尹国文教授：统筹协调可扬长避短实现更好获益，瑞戈非尼尽早使用疗效更显著

尹国文

主任医师

江苏省肿瘤医院介入科主任主任医师硕士生导师
中国抗癌协会肿瘤介入专委会常委
中华医学会放射性分会介入学组肝脏疾病专家委员会委员
中国医师协会介入医师分会委员
CSCO介入放射专家委员会委员
中国抗癌协会肝转移瘤专家委员会委员
中国研究型医院协会肿瘤介入与微创治疗专委会常委
江苏省医学会介入医学分会常委（肿瘤组组长）
江苏省抗癌协会理事
江苏省抗癌协会肿瘤介入专委会主任委员
江苏省抗癌联盟肝胆胰专家委员会委员
南京医学会介入医学分会副主任委员

随着科技和研究的不断进步，肝癌治疗选择愈加丰富，但很难通过单一科室解决肝癌治疗的所有问题。手术治疗作为一种根治性治疗方法，在早期肝癌中发挥了重要作用；介入治疗在中晚期肝癌中处于核心地位，其不仅可以治疗肿瘤，还可作为降期治疗手段；而系统治疗，特别是靶免治疗的进步，为肝癌患者生存时间的延长提供了很大的空间，其在肝癌治疗中的地位不断提升。总体而言，三种治疗方法均各自发挥作用，同时又相互融合、统筹协调。在肝癌的全程管理中，通过个体化分析患者的具体情况，综合运用各种手段，可以为患者带来更大获益。

经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）是中晚期肝癌的基础治疗手段，而瑞戈非尼为原发性肝癌二线治疗中的重要药物，两者联合可扬长避短。例如TACE可快速控制病灶，降低肿瘤负荷，但栓塞治疗可能引起肿瘤新生血管的形成；而瑞戈非尼作为一种多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可抑制新生血管形成，同时还可调节肿瘤微环境，为PD-1抑制剂的使用提供了更有利的肿瘤微环境。需要注意的是，在一线治疗基础上更换靶向药物，应尽快尽早使用瑞戈非尼，或可使其更早发挥作用。诚然，对于TACE与瑞戈非尼的联合要注意评估其安全性，及时调整。未来，瑞戈非尼与局部治疗联合的同时，还可与PD-1/PD-L1抑制剂进行三联方案的探索，这有望进一步提高患者的客观缓解率、无进展生存，甚至是延长患者的总生存时间。

李陆鹏教授：TACE与靶向联合具有先天优势，错峰联合有效平衡疗效与安全性

李陆鹏

河南省人民医院综合介入科，主治医师

毕业于哈尔滨医科大学肿瘤介入治疗专业。

国家微创联盟危急重症委员会常务委员

河南省医学会介入治疗学分会青年委员会委员

河南省医学会介入治疗学分会肿瘤介入学组委员

河南省中西结合介入委员会委员

河南省抗癌协会肝癌专业委员会委员

河南省抗癌协会肿瘤介入学专业委员会委员等

从事肿瘤及综合介入治疗十余年，曾先后韩国首尔国立大学医院及北京解放军301医院进修学习，具有深厚的理论基础及临床实践经验。擅长肿瘤及出血性疾病的的微创介入治疗。

现已在国内外期刊发表专业文章十余篇，并获得省级新技术一等奖一项，实用专利一项，主持并参与国家及省级课题多项，参编中英文专著两部。

经动脉化疗栓塞（TACE）是肝癌治疗中公认的常用手段之一，其与靶向治疗联合具有“先天优势”。简单而言，TACE是通过栓塞肿瘤血管，减少血供，使肿瘤“饿死”，以达到缩小肿瘤、延缓肿瘤生长的目的。但在TACE治疗过程中，肿瘤会分泌出一些炎症物质，其中包括血管内皮生长因子（VEGF），其会促进肿瘤血管生成，增加肿瘤复发转移的概率。而小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的作用机制恰恰是抑制VEGF高表达，因而TACE与TKI联合可大大降低TACE术后不良反应的发生，降低肿瘤复发转移风险。这也是学术界公认的观点。

肝癌的一、二线用药有其特殊性，尚未形成较为规范的模式。在索拉非尼上市前，肝癌一直缺乏公认有效的系统治疗药物，治疗的主要手段为外科手术和介入治疗。在出现索拉非尼和仑伐替尼后较长时间内，由于药物价格及医生固有思维模式等因素，临床对于肝癌的药物治疗并未引起足够的重视，实际上二线治疗阶段应用TACE联合靶向治疗可以为患者带来更好的预后。

疗效与安全性一直是临床需要平衡的问题。肝癌是典型的消化道肿瘤，患者的肝功能和消化功能欠佳，而包括靶向药物在内各种抗肿瘤药物会对消化系统产生一定的影响。介入治疗的主要反应期在术后三四天内，此时不应即刻使用靶向药物，而是在术后5天左右，待患者复查相关指标提示基本恢复术前状态时再加入靶向治疗。而免疫治疗需在术后1个月左右，根据复查结果和患者需求考虑是否联合。尽量将靶向治疗和免疫治疗严重不良反应产生的时间错开，让患者更容易适应，也让治疗的疗效与安全性得到较好的平衡。

李圆圆教授：解锁TKI耐药机制，多靶点瑞戈非尼可深度阻断Cross Talk

李圆圆

河南大学淮河医院感染科主治医师
开封市感染专业委员会委员
河南省肝癌微创治疗专业委员会委员
河南省医学会介入治疗学分会委员
河南省医学会临床流行病学与循证医学分会第二届青年委员
长期担任河南大学医学院本科教学及住院医师规范化培训任务

所有的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）都会面临耐药的困境，只是时间早晚不同。耐药分为原发性耐药与继发性耐药，前者在治疗之前就已出现，后者是在药物治疗诱导下产生。肿瘤的发生发展是多中心、多途径共同作用的结果，而肝癌则更为复杂：

一是肝癌的高异质性导致细胞内基因表达出现异常，而不同亚群肿瘤对药物的敏感性不同。一些抗肿瘤药物可对肿瘤产生短暂压制作用，但随着选择性压力形成，药物敏感性降低后，不敏感的亚群就会繁衍从而导致肿瘤的复发和转移。因而需要关注瘤内异质性，个体化制定抗肿瘤方案。二是更复杂的细胞内信号通路改变。肿瘤细胞内的信号传导非常复杂，其中Cross Talk蛋白网状系统可以同时激活多条细胞内信号传导通路，且不同传导通路之间还存在相互作用。换言之，当通路中某个靶点被抑制后，肿瘤细胞会通过分子交互作用使下游分子重新被激活，即绕过该靶点继续传导，从而产生耐药。

以TKI为基础的肝癌系统治疗产生耐药的原因非常复杂，其中EGFR高表达及其下游信号通路激活是引起肝癌系统治疗耐药的主要原因之一。而某些初治患者EGFR表达不高，但仍出现耐药，是因为在使用TKI为基础的肝癌系统治疗后，EGFR会反馈性地激活。作为肝癌二线治疗的TKI药物瑞戈非尼，其特点是多靶点覆盖，可阻断EGFR通路以及与EGFR发生Cross Talk的多条通路，因而可很大程度上保证抗肿瘤治疗效果并降低耐药的发生。

如何在保证患者安全性的前提下追求最大程度的疗效是医生的诊疗过程中需要反复思考与权衡的问题。除外兼顾疗效与安全性，对于三四线城市的医生而言还要考虑到治疗费用的问题。有幸随着时代的进步，索拉非尼等一线药物已经进入医保，极大减轻了患者的负担。在药物安全性上，特别对于免疫治疗药物的管理，需重视治疗基线的评级及治疗过程中的严密监测，以便早期发现，及时处理。

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-HK

2022年09月04日

刘海燕

丹东市人民医院 | 肿瘤内科

经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）是中晚期肝癌的基础治疗手段，而瑞戈非尼为原发性肝癌二线治疗中的重要药物，两者联合可扬长避短

2022年08月31日

李朝强

万荣县人民医院 | 乳腺外科

随着对于综合治疗理念的重视与分子机制探索的深入，更多以靶向治疗为基础的联合策略应用于临床，也成为当前研究热点。

2022年08月31日

李朝强

万荣县人民医院 | 乳腺外科

以索拉非尼、瑞戈非尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）自中国上市以来，凭借其良好的疗效与安全性已成为肝癌全程管理基石类药物