肺癌是我国发病率和死亡率均位列第一的癌症[1]，多数非小细胞肺癌（NSCLC）是由致癌基因突变引起的，近年来靶向治疗的发展显著改善了NSCLC的生存[2-3]。 HER2突见于约3%的非鳞状NSCLC，这类患者治疗选择有限且预后不良[4-8]。Trastuzumab deruxtecan（T-DXd，原DS-8201）是一种抗体偶联药物（ADC），已获批用于转移性HER2阳性乳腺癌和胃癌患者的治疗。前期研究表明，Trastuzumab deruxtecan在HER2突变的NSCLC患者具有初步的抗肿瘤活性[9-10]。
1. 研究背景
Trastuzumab deruxtecan（原DS-8201）是一种新型HER2靶向ADC，在乳腺癌、胃癌等实体瘤中显示出显著的抗肿瘤活性，但其在HER2突变NSCLC 患者中的疗效和安全性尚未得到广泛研究。
2. 研究方法
这是一项全球多中心II期临床试验[11]，自2018年5月30日至2020年7月21日，入组91例HER2突变NSCLC患者，入组患者已接受的先前中位治疗线数为2（范围，0-7），评估Trastuzumab Deruxtecan（6.4mg/kg）治疗的安全性和有效性。研究的主要终点是独立评审委员会（BICR）评估的客观缓解率（ORR）。次要研究终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。
3. 研究结果
3.1 疗效分析
91例接受治疗的患者，51例（55%）经独立评审委员会确认为客观缓解，其中1例（1%）完全缓解（CR），49例（54%）部分缓解（PR），92%的患者疾病得到控制且肿瘤缩小。33例基线CNS转移的患者，18例患者PR。
中位缓解持续时间（DOR）为 9.3个月，中位无进展生存期（PFS）为8.2个月，中位总生存期（OS）为17.8个月。33例基线CNS转移的患者，中位PFS为7.1个月，中位OS为13.8 个月。
入组的91例患者均携带HER2突变，多为20号外显子插入突变（86%），其它少见的突变为19/20号外显子激酶结构域突变及8号外显子单核苷酸变异。53例和45例患者有肿瘤组织可用于评估HER2蛋白表达水平和基因扩增状态，44例患者检测到任意水平蛋白表达（1+至3+），2例患者检出HER2扩增。在三个外显子位置的不同HER2突变，以及HER2无表达或HER2扩增阴性的患者中观察到治疗反应。
3.2 安全分析
91例患者均出现至少1次不良反应，88例（97%）为治疗相关不良反应，1-2级不良反应常见的为胃肠道和血液学反应、食欲下降和脱发。42例（46%）患者发生了3级及以上不良反应，常见的为中性粒细胞减少（19%）和贫血（10%）。18例（20%）患者发生了严重的药物相关不良反应，23例（25%）患者因治疗相关不良反应而停止治疗，31例（34%）患者因治疗相关不良反应减少用药剂量，最常见的为恶心和疲劳。
4. 研究结论
该II期临床研究表明，Trastuzumab Deruxtecan在晚期HER2突变NSCLC患者中显示出持久的抗肿瘤活性，安全性与既往研究报道的结果基本一致。
2022年8月11日，FDA已加速批准Trastuzumab Deruxtecan（Enhertu，DS-8201）用于治疗携带激活性HER2突变的无法切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，成为首款获FDA批准的治疗HER2突变NSCLC的药物。阔然基因肺癌用药指导基因检测等肺癌相关检测产品，涵盖HER2等指南推荐及潜在靶向治疗相关基因，全面为患者提供靶向治疗相关指导信息，此外还能提供免疫疗效预测、遗传风险评估、化疗用药指导、预后评估等方面检测信息，助力临床精准诊疗！
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