目前而言，立体定向放射治疗(SABR)是医学原因不可切除早期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗方法。SABR具有较高的肿瘤控制率，但对于更大和更具侵袭性的肿瘤，局部复发和远处转移是不可避免需要面对的问题。细胞毒化疗很少在上述患者群体中使用，其获益尚不清楚。本研究详细回顾了SABR在医学原因不可切除早期NSCLC中的临床应用和正在开展的临床研究。
背景
对于有合并症、心肺功能不足以及化疗耐受性差的医学原因不可切除早期NSCLC患者，立体定向放射治疗(SABR)的发展和进步为上述患者提供了一种低毒、方便、有效的治疗方式。由于具有良好的肿瘤控制率，SABR成为医学原因不可切除早期NSCLC患者的标准治疗方式。然而，局部复发和远处转移是不可避免会面临的问题，尤其是对于肿瘤较大或具有高侵袭生物学特征的患者。辅助化疗适用于淋巴结阳性和肿瘤直径≥4cm的NSCLC患者，目前尚未在医学原因不可切除早期NSCLC领域进行相关探索。对于接受SABR治疗的患者，仍然需要采用毒性较小的靶向治疗和免疫检查点抑制剂(ICI)等全身性治疗策略来减少区域和远处复发。
SABR在医学原因不可切除早期NSCLC中应用
20世纪90年代中期，瑞典和日本研究人员发表了第一个详细介绍SABR作为肺癌治疗选择的临床报告。第一个北美I期临床试验发表于2003年，随后进行的RTOG 0236研究是北美第一个前瞻性临床研究，旨在评估SABR对于医学原因不可切除早期NSCLC的临床疗效。RTOG 0236试验始于2004年，于2006年完成患者入组。临床结果令人十分欣喜：3年的原发肿瘤控制率达98%，生存率为56%。基于上述临床研究，SABR被广泛采纳作为医学原因不可切除早期NSCLC的标准治疗方案。
基于早期NSCLC实施SABR的特殊性（大剂量、小照射野、运动靶区等），在采用这一先进治疗技术时应充分考虑物理技术上的特点和难点，从全流程管理的角度，在患者固定、定位、靶区勾画、治疗计划、验证和治疗实施等各个环节确保患者的安全和治疗的有效，同时还应对所采用的设备和技术进行全面、细致的质控。根据目前美国放射肿瘤学会指南定义，SABR涉及高剂量，一般选择1-5次分割。总体要求生物等效剂量（biological equivalent dose, BED）超过100 Gy、治疗在2周内完成。治疗方案包括34 Gy单次分割、54 Gy三次分割、48-50 Gy四次分割和50-60 Gy五次分割。陡峭的剂量梯度允许保留关键结构，同时向肿瘤和正常组织周围的小边缘给与照射剂量（图1）。
目前研究显示，即使是对于身体虚弱和肺储备功能有限的患者，SABR耐受性良好。对于周围型NSCLC而言，SABR治疗后毒性反应适度，并具有自限性。中央型肺癌接受SBRT治疗出现严重不良反应的风险较周围型肺癌明显增加，在治疗前应充分评估患者的治疗风险，尤其是当肿瘤直接侵犯主支气管、气管或毗邻肺门大血管和食管等重要器官时，治疗后有可能出现（支）气管瘘、食管瘘和大出血等严重并发症，甚至死亡。治疗前需要充分告知患者机器家属相关风险，只有在得到充分理解并接受此类风险的基础上才能安排治疗。在严格遵守剂量体积限制前提下，严重毒性相对罕见。总体而言，对于不能手术、体质虚弱的中心型NSCLC患者，SABR仍然是一种可行的治疗选择。
图1 SABR治疗病例分享
SABR失败模式
在前瞻性临床试验中，当生物有效剂量至少为100 Gy时，原发肿瘤控制率超过80%，甚至是超过90%。在RTOG 0236入组59例患者中（其中55例可评估），3年的原发肿瘤控制率达到97.6%，而局部区域控制率为87.2%。22.1%的患者发生远处转移，3年无病生存(DFS)率为48.3%。5年更新数据显示出类似的治疗失败模式，5年照射野内、局部和远处失败率分别为7.3%、25.5%和23.6%，5年DFS为25.5%。其他前瞻性试验也发现了类似的失败模式。针对中央型病灶设计的临床试验RTOG 0813结果显示，11.5 Gy和12 Gy两个最高剂量队列患者的3年的局部控制率分别为86.7%和84.7%。3年远处复发尚未报道，但在这两个队列中，分别有21.1%和15.2%患者在任意时间点观察到远处复发。表1概述了使用SABR治疗早期NSCLC的失败模式。大型数据库研究同样确定了原发肿瘤较高的肿瘤控制率，但区域和远处失败发生率相对较高。
表1 早期NSCLC SABR后失败模式汇总
随着MISSILE-NSCLC试验的发表，专家学者对相对较低的照射野失败率提出了质疑，在该试验中，可手术的早期NSCLC患者入组并接受SABR治疗，10周后进行手术切除。35例接受手术治疗患者的病理完全缓解率为60%，明显低于预期值。病理学缓解采用的是HE方法评估，这部分解释了低完全缓解率，但也表明癌细胞在一部分接受SABR治疗的患者中持续存在，并可能导致随后的治疗失败。由于邻近肺组织纤维化的发展，评估SABR后照射野复发往往具有挑战性，基于CT的监测方法有可能会遗漏一小部分照射野复发患者。
早期NSCLC辅助细胞毒化疗
在可手术早期NSCLC中，辅助化疗已在多个大型随机III期临床试验中进行测试。IALT（International Adjuvant Lung Trial，国际肺癌辅助化疗试验）的长期随访，是首个证明辅助化疗生存优势的试验，入组的I-III期手术切除NSCLC患者随机分配接受3-4周期顺铂辅助化疗和观察治疗。5年随访结果显示，化疗将OS从40.4%提高到44.5%。NCIC CTG JBR.10研究同样显示出类似结果，入组患者为IB-II期手术切除NSCLC患者，相比于观察组，四周期长春瑞滨/顺铂辅助化疗可以将患者的5年OS从54%提高到69%。ANITA研究显示，辅助顺铂/长春瑞滨化疗可以将手术切除的IB-IIIA期NSCLC患者的5年OS提升8.6%。
上述三项试验均纳入淋巴结阳性患者，对于淋巴结阴性NSCLC辅助化疗获益问题提出质疑。NCI/Canada试验亚组分析表明，该获益仅限于淋巴结阳性患者，这一发现在随后9.3年的长期随访中得到证实。CALGB 9633 III期试验随机分配接受手术切除的T2N0 NSCLC患者进行4个周期的辅助卡铂/紫杉醇治疗或观察。在整个试验中，化疗并未显示出OS获益。然而，在一项探索性亚组分析中，辅助化疗可以给直径大于4cm的患者带来OS获益(风险比HR= 0.69；95%CI，0.48-0.99；P= 0.043)。另外一项纳入35项随机试验的大型荟萃分析发现，术后辅助化疗可以将患者的5年OS获益提升4%。
总体来讲，对于早期手术切除的NSCLC，辅助化疗有明显的获益，尽管这种获益主要有利于淋巴结阳性患者，而目前有一些证据表明辅助化疗对大于4cm的淋巴结阴性患者同样有临床获益。在回顾过去辅助治疗试验的结果时，仍然需要注意AJCC分期系统的修订，该系统现在将许多以往的IB期患者分为IIA期。目前，NCCN指南推荐对高危淋巴结阴性（肿瘤大小>4cm、胸膜侵犯、低分化肿瘤、血管侵犯等）患者接受化疗，这一建议是基于专家意见，而非前瞻性临床试验证据。
上述方法尚未被广泛推广到医学上不可切除早期NSCLC患者。现有数据库研究表明，大多数接受SABR治疗的患者并未接受化疗。最近的一项国家癌症数据库分析发现，在24011例接受SBRT治疗治疗的T1-3N0M0 NSCLC患者中，只有1.3%的患者接受辅助化疗。进一步分析显示，化疗并未给患者带来OS获益。
靶向治疗
对于驱动基因阳性的手术切除NSCLC患者而言，辅助靶向治疗很有吸引力，考虑到这些药物的副作用比化疗小，可能会适用于一些医学上不可手术的患者。对于手术切除的表皮生长因子受体(EGFR)突变NSCLC患者，随着ADAURA研究结果的发表，辅助奥希替尼靶向治疗已经成为该类患者的标准治疗方案。ADAURA研究将手术切除的EGFR第19外显子缺失或L858R突变的IB-IIIA期NSCLC患者随机分配接受辅助奥希替尼或安慰剂3年治疗。允许在奥希替尼治疗前接受辅助化疗治疗，32%入组患者分期为IB期。相比于安慰剂治疗，奥希替尼辅助靶向治疗可以显著改善患者DFS，两组患者的2年DFS率分别为90%和44%（HR= 0.17；99.06%CI，0.11-0.26；P<0.001）。在IB期患者中，HR为0.39(95%CI，0.18-0.76)。ADAURA研究为医学上驱动基因阳性的不可切除NSCLC治疗提供了一种借鉴，但在不久的将来，开展靶向治疗在医学上不可切除早期NSCLC临床疗效的研究可行性不高，主要原因在于只有少数已知驱动基因阳性早期NSCLC患者会选择接受SABR治疗。
以程序性死亡-1(PD-1)和程序性死亡配体-1(PD-L1)等为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）在晚期NSCLC取得了显著疗效，单药或联合治疗已经获批一线治疗适应症。随着PACIFIC研究结果的公布，抗PD-1抑制剂度伐利尤单抗巩固治疗成为局部晚期、不可切除NSCLC的标准治疗方案。ICIs作为一种对早期阶段、医学上不可手术NSCLC的全身性治疗手段特别有吸引力，早期数据表明其在可切除NSCLC中有显著临床疗效。免疫治疗副作用轻微，相比于细胞毒化疗，耐受性更好。与此同时，临床前和临床数据表明放疗和ICIs之间存在协同抗肿瘤效应。
KEYNOTE 001研究旨在评估帕博利珠单抗单药治疗对于晚期NSCLC的临床疗效，二次分析显示，之前接受过放疗的患者在PFS和OS方面更优。PEMBRO-RT试验是一项针对晚期NSCLC的随机II期试验，旨在比较帕博利珠单抗单药与帕博利珠单抗联合SABR对于单一转移灶的临床疗效。虽然该研究没有达到其在12周时总缓解率从20%增加到50%的主要研究终点，但单纯帕博利珠单抗治疗组和帕博利珠单抗联合SABR治疗组患者的客观缓解率（ORR）分别为18%和36%，翻了一倍。PACIFIC III期临床研究亚组分析显示，相比于放疗和ICIs治疗间隔≥14(PFS HR= 0.63)的患者，在放疗结束后14天(PFS HR= 0.39)内接受度伐利尤单抗治疗的患者获益更多。
可切除早期NSCLC的临床数据证实了新辅助ICIs的临床疗效。在一项针对21例患者的小样本研究中，在术前给与两周期纳武利尤单抗新辅助免疫治疗。主要病理学缓解（MPR）率为45%，PD-L1阳性和阴性肿瘤均有反应。LCMC3试验共入组181例可手术的IB-IIIA期和IIIB期患者，术前给与两周期阿替利珠单抗新辅助免疫治疗，术后继续给与阿替利珠单抗辅助治疗，共计12个月。在没有EGFR或ALK突变的患者中，两周期阿替利珠单抗诱导治疗的MPR率为20%，病理完全缓解（pCR）率为7%，31%患者出现病理降期。最近的一项单中心随机II期试验纳入了可手术的早期NSCLC患者，入组患者接受两周期度伐利尤单抗新辅助治疗或两周期度伐利尤单抗新辅助治疗联合SABR（24 Gy/3f）。单纯纳武利尤单抗新辅助免疫治疗和新辅助免疫治疗联合SABR治疗组患者的MPR率分别为6.7%和53.3%(95%CI，3.2-79.6；P<0.0001)。
目前而言，有一系列III期临床研究开展，旨在评估辅助ICIs临床疗效。ALCHEMIST研究共入组935例驱动基因阴性NSCLC患者，术后随机分配接受纳武利尤单抗或安慰剂治疗。该研究目前已经完成入组，相关结果正在统计中。另一项ALCHEMIST亚研究也在评估帕博利珠单抗辅助免疫治疗联合化疗在IB-IIIA期手术切除NSCLC中的临床疗效，预计入组1263例患者，目前正在招募中。
初步数据和正在进行的随机III期试验
一些小样本I期和II期研究已经评估或正在评估SABR联合ICIs治疗早期医学上不可切除NSCLC的安全性和初步疗效。这些研究在ICIs的时机和持续时间以及ICIs选择方面存在很大差异。目前尚无完整的文章发表，初步结果显示，SABR联合ICIs具有较好的安全性和耐受性。表2概述了正在该人群中进行和已经完成的ICIs I期和II期研究细节。
表2 免疫治疗联合SABR在医学上不可切除早期NSCLC中的I、II期研究汇总
目前，有三项前瞻性随机III期临床试验正在测试ICIs联合SABR治疗早期、医学上不可切除NSCLC的临床疗效。与以往研究类似，这三项研究在ICI时机、持续时间、使用的ICI药物和患者选择标准方面存在差异。PACIFIC 4试验将随机分配接受SABR治疗后的630例患者接受24个月的辅助阿替利珠单抗或安慰剂治疗。主要研究终点是PFS。SWOG/NRG Oncology S1914研究随机将480例患者分配接受新辅助治疗、同步和辅助阿替利珠单抗治疗或不接受全身治疗（未使用安慰剂）。入组患者至少有一个提示复发风险增加的临床病理特征，包括肿瘤大小≥2cm，PET氟脱氧葡萄糖标准化摄取值>6.2，或中低分化。在实验组，患者接受两个周期的新辅助阿替利珠单抗治疗，并在第3周期开始SABR。阿替利珠单抗总计治疗8个周期（6个月），主要研究终点是OS。KEYNOTE 867将530例患者随机分配接受12个月的同步和辅助阿替利珠单抗或安慰剂治疗。SABR和帕博利珠单抗治疗同时启动。主要艳终点是无事件生存期（EFS）和OS。表3描述了目前三个正在进行的随机III期试验的关键细节。
表3 免疫治疗联合SABR在医学上不可切除早期NSCLC相关III期临床试验汇总
未来方向
关于ICI对于医学上不可切除早期NSCLC的具体作用，III期临床试验的生存数据可能需要5年或更长的时间。三项随机III期研究中的两项允许纳入任何接受SABR的医学上不可切除NSCLC患者。在可手术患者中，辅助化疗获益人群主要为肿瘤直径大于4cm或淋巴结阳性患者。目前尚不确定ICIs是否可以给上述高危患者带来生存获益。正在进行的和最近完成的ICIs辅助治疗研究排除了IA期疾病患者。此外，如果新辅助治疗和辅助治疗都能改善OS，未来两者之间的比较可能有助于完善治疗时机和顺序。ICIs治疗持续时间仍然没有定论，根据PACIFIC研究结果，12个月的ICIs治疗已经被多个临床研究采纳，但更短（或更长）持续时间的ICI治疗可能是足够或最佳的。三个随机试验分别评估了不同的ICIs(度伐利尤单抗、阿替利珠单抗和帕博利珠单抗)，未来的研究可能会探索其他类别的免疫治疗药物与这些药物联合使用。
总体而言，由于入组困难，辅助化疗不太可能在大型随机试验中进行评估，但仍然可以作为某些特定患者的治疗选择。酪氨酸激酶抑制剂不太可能对SABR治疗的患者进行III期试验，但根据ADAURA研究结果，可能会成为不可切除患者的治疗选择之一，而三个正在进行的随机III期临床试验结果将最终确定ICIs在医学上不可切除早期NSCLC中的作用。
Daly ME. Inoperable Early-Stage Non-Small-Cell Lung Cancer: Stereotactic Ablative Radiotherapy and Rationale for Systemic Therapy. J Clin Oncol. 2022 Feb 20;40(6):539-545. doi: 10.1200/JCO.21.01611. Epub 2022 Jan 5.
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