免疫检查点抑制剂（ICI）的出现，成为Ⅲ期不可切除非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的一大里程碑。2022世界肺癌大会（WCLC）中，GEMSTONE-301研究公布最新结果，为Ⅲ期不可切除NSCLC患者的治疗提供新证据，使晚期NSCLC的临床诊疗进一步规范化，使更多患者获益。【肿瘤资讯】特别邀请北京大学肿瘤医院赵军教授、石安辉教授，聚焦2022WCLC舒格利单抗的数据更新，探讨晚期NSCLC的前沿进展及临床诊疗标准化。
北京大学肿瘤医院胸部肿瘤中心副主任
胸部肿瘤内一科副主任
肿瘤内科教研室主任、伦理委员会副主任委员
京西肿瘤医院肿瘤内科主任
北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会主任委员
北京肿瘤学会肺癌专委会副主任委员
北京抗癌协会早癌筛查专委会肺癌学组组长
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会委员
中国抗癌协会呼吸内镜分会委员
精准医学与肿瘤康复专委会常委
中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员
国家技术标准创新基地医疗健康大数据专业委员会委员
中国肺癌杂志青年编委
肿瘤防治研究杂志编委
中国肿瘤临床杂志审稿专家
Chinese Journal of Cancer Research 审稿专家
北京大学肿瘤医院放疗科
和睦家医院肺癌诊疗中心副主任
中国医师协会放疗分会肺癌学组副组长
中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业青年委员会委员
中华医学会放射肿瘤治疗学分会第八届委员会放射外科学组委员
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会委员
CSCO肿瘤营养专业委员会委员
北京医学奖励基金会肺癌青委会副主任委员
举足轻重，同步/序贯放化疗提高局晚期NSCLC患者生存获益
赵军教授：NSCLC占肺癌的85%，其中局晚期NSCLC约占总体NSCLC的30%，这部分患者的治疗难点就在于不可切除，可以通过临床放化疗的联合治疗形式，带来根治的机会。随着放疗的技术革新，一方面联合放化疗改善了患者的生存情况，另一方面联合放化疗也降低患者的复发概率。
随着精准治疗的实现，靶向治疗和免疫治疗也进入NSCLC治疗领域。对于驱动基因阳性NSCLC患者而言，靶向治疗为患者带来了非常好的生存获益。对于驱动基因阴性NSCLC患者特别是局部晚期患者来说，通过放化疗后PD-L1单抗维持治疗也为患者带来好的生存获益。临床研究也同步推动了治疗指南的完善，中国CSCO和美国NCCN指南均推荐局晚期不可切除NSCLC患者采用同步放化疗后使用免疫检查点抑制剂巩固治疗[1,2]。
石安辉教授：同步放化疗和序贯放化疗都是联合治疗的形式，属于根治性治疗，可以实现部分患者的长期生存。两者在治疗方式上存在区别：同步放化疗是放疗配合着化疗；序贯放化疗是化疗和放疗分开做的，比如先做两个周期化疗，然后再去做放疗。在治疗效果上，同步放化疗的治愈率要明显高于序贯放化疗。但一部分患者由于身体原因，不能耐受同步放化疗，只能选择序贯放化疗。我国接受同步放化疗的患者比例低于欧美国家，还有大量患者需要接受同步放化疗来提高临床治愈率。当前包括GEMSTONE-301研究在内国内研究取得了不错的数据。同步放化疗后结合PD-L1抑制剂巩固治疗，进一步延长了患者的无病生存期。
亮点满满，GEMSTONE-301研究设计思路分享
石安辉教授：GEMSTONE-301研究[3]是由吴一龙教授团队牵头，北京大学肿瘤医院赵军教授和我共同作为PI参与的研究。其目的是评估在放化疗基础上，使用PD-L1抑制剂舒格利单抗巩固治疗的疗效与安全性。在设计上，也有些自己的特点。
第一，研究主体以中国患者为主。GEMSTONE-301研究与PACIFIC研究不同，研究纳入患者以中国肺癌患者为研究对象，更适合中国患者；
第二，覆盖范围更广。对于不可切除Ⅲ期NSCLC患者，有相当数量的患者无法耐受或不可及同步放化疗，故接受序贯放化疗更常见。PACIFIC研究中仅纳入了同步放化疗患者，GEMSTONE-301研究还纳入了序贯放化疗患者，回答了序贯放化疗以后是否可以进行免疫维持治疗的问题，就目前的数据来看，患者PFS得到明显改善；
第三，安全性更好。GEMSTONE-301研究证实，患者同步放化疗或序贯放化疗后使用PD-L1抑制剂进行免疫维持治疗副作用发生率不高，治疗相关的间质性肺炎发生率仅为3%。因此，建议患者敢于尝试同步放化疗或序贯放化疗后免疫维持治疗。
追踪前沿，GEMSTONE-301研究的PFS、OS结果更新
赵军教授：今年WCLC报告了GEMSTONE-301研究的最终PFS分析的数据。至数据截止日期（2022年3月1日），舒格利单抗组和安慰剂组的中位随访时间分别为27.1个月和23.5个月。
舒格利单抗组的PFS相较安慰剂组显著延长：两组中位PFS分别为10.5个月（8.3,17.1）和6.2个月（4.2,8.1）（HR：0.65，P=0.0012），降低疾病进展/死亡风险达35%。
其中，接受序贯放化疗的患者，舒格利单抗组和安慰剂组的中位PFS分别为8.1个月（3.4,10.6）和4.1个月（2.1,6.1）（分层HR：0.57），延长了近一倍；接受同步放化疗的患者，舒格利单抗组和安慰剂组的中位PFS分别为15.7个月（9.0,24.4）和8.3个月（5.8,24.8）（分层HR：0.71），与PACIFIC研究[4]结果相似。可见，相较于安慰剂组，无论序贯放化疗还是同步放化疗，舒格利单抗组的PFS得到显著延长。
舒格利单抗组的OS相较安慰剂组呈获益趋势：因随访还在进行中，至数据截至日期，OS数据尚未成熟。初步数据显示，舒格利单抗组和安慰剂组的中位OS分别为NR（31.0,NR）和25.9个月（21.1,NR）（分层HR：0.69）。其中，接受序贯放化疗的患者，舒格利单抗组和安慰剂组的中位OS分别为NR个月（31.9,NR）和24.1个月（19.5,NR）（分层HR：0.60）。可见，不仅是PFS，舒格利单抗组与安慰剂组在整体OS获益方面也有获益趋势。
当然，希望通过长期随访，也能得到如PACIFIC研究的四年生存率，甚至五年生存率的进一步提高，我们对此也有充足的信心。
意义重大，GEMSTONE-301研究指导临床治疗
石安辉教授：GEMSTONE-301研究数据为临床实践提供了一定的指导意义。其一，我国大部分NSCLC患者受限于医疗技术、设备等各方面原因并没有进行同步放化疗，而是接受序贯放化疗。GEMSTONE-301研究结果显示，患者序贯放化疗后结合舒格利单抗免疫维持治疗的PFS比安慰剂组有明显延长，这一结果为临床治疗提供了强有力的循证依据。其二，结合临床现状，推动同步放化疗的普及，提高患者接受同步放化疗的比例，并接受免疫维持治疗，让更多患者获得治愈机会，是今后临床工作的一个方向。
再添信心，免疫维持治疗安全可控
赵军教授：免疫治疗在我国临床中已应用多年，临床医生对于免疫治疗相关毒性已经非常了解，对于免疫治疗相关毒性的处理已经有一定的经验。更新的GEMSTONE-301研究结果中未发现新的安全性信号，舒格利单抗组和安慰剂组的治疗相关不良事件（TEAE）的发生率分别为78.4%和64.3%，治疗相关3~5级TEAE发生率分别为11.4%和5.6%，因TEAE导致死亡分别有12例（4.7%）和3例（2.4%）。舒格利单抗组较多见的治疗相关不良反应包括甲减、甲亢、丙氨酸转氨酶升高、天冬氨酸转氨酶升高、肺炎等。
总体而言，放化疗后进行免疫维持治疗所带来的毒副反应是可耐受的，与安慰剂对照组相比，未见大幅增加的不可耐受的毒副反应。在提高患者生存获益的前提下，临床建议尝试使用免疫维持治疗。此外，目前很多医疗团队在进行免疫治疗相关毒性的研究和处理，在早期发现、治疗等方面经验丰富，临床应用免疫维持治疗风险可控。相比PACIFIC研究的一年维持治疗，GEMSTONE-301研究的维持治疗时间为两年，在长周期使用中也未大幅度提升免疫治疗相关毒性，体现了舒格利单抗在临床应用安全性方面的优越性。
石安辉教授：毒性管理是很重要的。如赵军教授所言，舒格利单抗较安全可靠，如大家关注的肺炎发生率也不高。临床管理如甲减、甲亢等毒性，可以在替代药物治疗前提下，继使用免疫治疗。而如肺炎这种剂量限制性毒性，如情况严重（2~3级），需要停用免疫治疗药物。临床可以通过内科、放疗科医生、技师等的培训，提供医务工作者靶区精准勾画、放疗方案设计等能力，降低患者可能出现的放疗相关肺炎或较严重毒性，帮助患者顺利接受舒格利单抗等的免疫维持治疗。
展望未来，免疫治疗模式更新、探索
赵军教授：GEMSTONE-301研究基于东亚人群、围绕驱动基因阴性患者，同时涵盖同步放化疗和序贯放化疗两种治疗模式，补充证明了序贯放化疗患者结合免疫维持治疗的有效性，临床应用前景广泛。此外，GEMSTONE-301研究中，舒格利单抗两年巩固治疗长周期的有效性和安全性研究也带来了可喜结果。舒格利单抗的OS随访数据很值得期待。同时，期待舒格利单抗类药物不仅在NSCLC中，在同步放化疗后的局限期小细胞肺癌（SCLC）中有所探索。
石安辉教授：GEMSTONE-301研究覆盖了更多的临床患者，其结果提示，局晚期不可切除NSCLC患者序贯放化疗/同步放化疗后免疫维持治疗的PFS得到明显改善，为临床进行免疫维持治疗提供了证据支持。我国CSCO指南也将此作为证据推荐，使我们在临床应用过程中有理有据，也让此类患者能够通过免疫维持治疗进一步改善其生存。
1. CSCO非小细胞肺癌指南2022版
2. Non-Small Cell Lung Cancer NCCN Guidelines Version 3.2022
3. Yilong Wu, Qing Zhou, Ming Chen, et al. Sugemalimab vs Placebo after cCRT or sCRT in pts with Unresectable Stage III NSCLC: Final PFS Analysis of a Phase 3 Study. 2022 WCLC. 4. Corinne Faivre-Finn, et al. Impact of prior chemoradiotherapy-related variables on outcomes with durvalumab in unresectable Stage III NSCLC (PACIFIC)[J]. Lung Cancer.2021 Jan;151:30-38.
PP-CEJ-CHN-0481
到期日 2024-9-1
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