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Breast Cancer Res| WSG-ADAPT TN sTIL对三阴性早期乳腺癌新辅助化疗反应的影响

2022年09月06日

来源：稻草人学习笔记

一个设计新颖，以解决临床问题为主的II期研究可以产生多少结果，WSG-ADAPT研究可以说给出了完美答案。2022年9月2日《Breast Cancer Research》杂志在线发表了《Impact of stromal tumor-infiltrating lymphocytes (sTILs) on response to neoadjuvant chemotherapy in triple-negative early breast cancer in the WSG-ADAPT TN trial》研究了TILs对三阴性乳腺癌新辅助的pCR和生存期的影响。

在高风险早期乳腺癌（包括TNBC）患者中，化疗通常在新辅助（术前）背景下给药。病理学完全缓解 (pCR) 通常定义为新辅助化疗后乳腺和腋窝无侵袭性肿瘤细胞，代表对应用方案的最佳反应。在高危早期乳腺癌（如TNBC）患者中已证实，pCR是早期替代生存标志物。因此，检测新型药物疗效的试验通常以 pCR 为终点。然而，从临床角度来看，特别是在机会窗研究概念的背景下，识别和验证更早期的生物标志物将提供实质性获益。

随机前瞻性WSG-ADAPT TN II 期试验旨在比较卡铂与吉西他滨（均联合白蛋白结合型紫杉醇）作为12周无蒽环类化疗方案的疗效。卡铂组的 pCR 率更高（45.9%vs. 28.7%，p = .002, OR = 2.11 [1.33–3.35]）.该试验还要求患者在治疗3周后接受肿瘤活检，并对其进行转化分析，目标是确定反应的早期生物标志物。例如，“早期治疗缓解”的替代生物标志物包括3周连续活检中 Ki-67 减少 > 30%或< 500个侵袭性肿瘤细胞（即第一个治疗周期后增殖减少或早期坏死形态学变化，分别）。“缓解者”的 pCR率高于“非缓解者”（44.4%vs. 19.5%p < .001）.

基质肿瘤浸润淋巴细胞 (sTIL) 与患者的免疫应答相关，并提供了潜在有利的生物学特征。事实上，在所有乳腺癌亚型中，sTIL的存在与新辅助化疗后 pCR 率增加相关。根据 Denkert 等人的汇总分析，在包括 HR 阳性乳腺癌在内的所有亚型中，较高 TIL 的 pCR 优势明显，但仅在 HER2 阳性和 TN 乳腺癌亚型中证实了有利的生存影响。大多数但并非所有研究表明，高 sTIL 水平的 TNBC 患者的预后优于低 sTIL 水平的 TNBC 患者。在乳腺癌中，既往研究已经确定了一种亚型，称为淋巴细胞为主的乳腺癌（在基线时浸润特别高≥60%）。

在新辅助治疗背景下，良好的免疫应答不仅可以通过更有效地消除残留原发肿瘤（即 pCR 介导）“间接”影响生存期，还可以通过免疫过程的后续长期影响“直接”影响生存期。

本次分析的背景基于前面的结论：基线时较高密度的间质肿瘤浸润淋巴细胞 (sTIL) 与三阴性乳腺癌 (TNBC) 新辅助化疗 (NACT) 后病理完全缓解 (pCR) 率增加相关。虽然有证据支持 pCR 与 TNBC 生存期的有利相关性，但sTIL（校正 pCR 后）对生存期的独立影响尚未确定。此外，NACT期间 sTIL 动力学对 TNBC 中pCR 和生存期的影响尚不清楚。

方法：随机 WSG-ADAPT TN II 期试验比较了12周白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨与卡铂的疗效。该预先计划的转化分析评估了基线(sTIL-0) 和化疗3周后 (sTIL-3)sTIL 测量值对 pCR 和侵袭性无病生存期 (iDFS) 的影响。通过 ROC 分析和 logistic 回归定量 sTIL-0 和 sTIL-3 对pCR 的预测性能；采用 Kaplan-Meier 估计和Cox 回归（有中介分析）确定其对 iDFS 的影响。

结果：对于 pCR 的预测，所有患者中 sTIL-0 和 sTIL-3 的AUC 统计量分别为0.60和0.63；NP/G中 sTIL-3 的 AUC 较高。基线时“淋巴细胞为主”状态 (sTIL-0≥60%) 的阳性预测值 (PPV) 为59.3%，但仅13.0%的患者具有该状态。为了预测非pCR，临界点sTIL-0≤10%产生PPV = 69.5%，同时涉及33.8%的患者。较高的 sTIL 水平（尤其是在3周时）与较好的 iDFS 独立且有利相关，即使在校正 pCR 后也是如此。例如，3周sTIL≥60%(vs. < 60%) 的校正风险比为0.48[0.23-0.99]。3周活检中的低细胞结构是 pCR 的最强个体预测因素（在两个治疗组中），但不是 iDFS 的最强个体预测因素。

NP/G: nab-paclitaxel 125 mg/m2/gemcitabine 1000 mg/m2 d1,8,15 (q3w);

NP/C: nab-paclitaxel 125 mg/m2/carboplatin AUC2 day 1,8 q3w

图2所有患者、非 pCR 的 B 患者和 pCR 的 C 患者中TIL +（基线淋巴细胞为主状态）vs. TIL-的 Kaplan-Meier 分析中的 iDFS

结论：sTIL对 iDFS 的独立影响表明，有利的免疫反应可影响长期生存的关键肿瘤生物学过程。结果表明，在根据免疫反应或其他因素定义的 TNBC 亚组中，新辅助治疗后 pCR 作为生存期替代指标的可靠性可能不同。NACT 下 sTIL 的动态测量可以支持免疫应答指导的患者选择个体化治疗方法用于极低水平（更有效的治疗）和极高水平（降级概念）。

内容来源：https://breast-cancer-research.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13058-022-01552-w#:~:text=Stromal%20tumor-infiltrating%20lymphocytes%20%28sTILs%29%20are%20associated%20with%20a,among%20all%20breast%20cancer%20subtypes%20%5B%209%20%5D.

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李朝强

万荣县人民医院 | 乳腺外科

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郭永轶

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