近日，美国食药监局（FDA）批准了MET抑制剂卡马替尼（Capmatinib）的上市申请，使其在2020年获FDA加速批准后，成为唯一一款获得FDA常规批准的MET抑制剂。作为一款高特异性，高效的MET抑制剂，卡马替尼在METex14跳突临床研究中取得了惊艳的成绩。【肿瘤资讯】特邀北京大学肿瘤医院赵军教授对卡马替尼此次FDA常规批准做解析点评，并就其未来在国内的应用前景作出展望。
北京大学肿瘤医院胸部肿瘤中心副主任
胸部肿瘤内一科副主任、肿瘤内科教研室主任、伦理委员会副主任委员
京西肿瘤医院肿瘤内科主任
北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会主任委员
北京肿瘤学会肺癌专委会副主任委员
北京抗癌协会早癌筛查专委会肺癌学组组长
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会委员
中国抗癌协会呼吸内镜分会委员
精准医学与肿瘤康复专委会常委
中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员
国家技术标准创新基地医疗健康大数据专业委员会委员
中国肺癌杂志青年编委；肿瘤防治研究杂志编委
中国肿瘤临床杂志 审稿专家；Chinese Journal of Cancer Research审稿专家
MET突变发生率低但预后较差，靶向治疗带来全新希望
赵军教授：间质-上皮细胞转化因子（mesenchymal-epithelial transition factor, MET）是一类重要的癌症驱动基因及治疗靶点。MET的突变有多种形式，包括MET扩增、MET免疫组化表达等，其中以14号外显子跳跃突变（即METex14）最受关注，其总体发生率约占所有非小细胞肺癌（NSCLC）发病的3%~4%[1]。
METex14突变型患者的预后较没有MET突变的患者更差，在没有靶向治疗的时代，唯一的选择就是化疗，疗效不佳，一线治疗客观缓解率（ORR）仅为26.4%，无进展生存期（PFS）约8.5个月，二线ORR仅6.8%[2]，临床上遇到这类患者是非常棘手的。克唑替尼是首个得到NCCN临床实践指南推荐的针对MET靶点的靶向治疗药物，但仅能达到32%的ORR及7.3个月的PFS，对晚期METex14突变型患者的疗效难以令人满意[3]。后续随着更具针对性的卡马替尼、Tepotinib，Savolitinib相继上市，METex14突变型患者迎来了新的希望。
卡马替尼高效精准抑制METex14，临床研究中取得优异疗效
赵军教授：卡马替尼是一类口服，高选择性和特异性的Ib类c-MET抑制剂。卡马替尼具有更优的IC50，在体外试验中针对c-MET靶点相对于其他MET抑制剂展示出更强抑制活性，是克唑替尼的30倍，Tepotinib的5倍[4-7]。此外，卡马替尼也具有良好的血脑屏障透过性，可有效抵达颅内，抑制脑转移病灶的形成或进展[8,9]。
卡马替尼全球多中心注册临床研究GEOMETRY mono-1包含9个试验组，探索了卡马替尼对于METex14跳突及MET扩增的疗效和安全性。其中队列5b和队列7相互验证卡马替尼对于METex14跳突NSCLC患者在一线疗效及安全性[10]。结果显示， 卡马替尼一线治疗的ORR可达68.3%，mPFS达到12.5个月，超过一年，mOS也达到了25.5个月，在MET抑制剂中可以说是独占鳌头。队列4和队列6相互验证发现即使是二线ORR也达到44%，中位持续缓解时间（mDoR）达到了9.7个月，mPFS则是5.5个月，mOS未到达。基于卡马替尼优异的疗效和稳定的临床数据相互验证，2022年8月FDA将加速批准升级为常规批准，卡马替尼成为唯一一款获得FDA常规批准的METex14跳突抑制剂。卡马替尼进一步的Biomarker探索显示，卡马替尼对病灶的缓解深度和持续时间都不受MET突变/扩增类型影响[11]，即将召开的2022 ESMO大会上也将进一步发布卡马替尼Mono-1研究的biomarker分析结果。2022年WCLC上公布的一项大样本量的真实世界研究RECAP,再次佐证了卡马替尼的优异疗效与安全性，结果显示卡马替尼的一线应用ORR可达68%，mPFS达到10.6个月，3级及以上不良反应主要为外周水肿（13%）、肌酐升高（4%）及肝酶升高（3%），整体安全可控[12]。接下来的2022 ESMO大会上也将公布多个卡马替尼真实世界数据，期待更多样本量的积累和验证。
针对脑转移，卡马替尼同样具有令人惊艳的疗效。在GEOMETRY mono-1研究中13例脑部病灶可评价的患者中，7例患者在首次评价时即出现颅内应答，其中4例患者的所有脑部病变完全消退，最终总计12例患者的颅内病灶都得到了控制（92.3%）[13]。2022年ASCO上公布的一项真实世界研究显示，卡马替尼组全队列颅内疾病控制率（iDCR）达到了96.4%，再次验证了卡马替尼的优秀颅内疗效[14]。
卡马替尼大陆虽未上市但多渠道可及，为患者带来福音
赵军教授：卡马替尼是曾获美国FDA突破性疗法认证、孤儿药、加速审批及优先审评认定，在2020年5月获FDA加速批准上市，且在2022年8月获得FDA正式批准，成为目前唯一一个获FDA常规批准的MET抑制剂。除了卡马替尼外，Tepotinib也曾得到FDA加速批准，并与卡马替尼一样在日本及中国香港获批上市，而Savolitinib则在2021年6月在中国大陆获批用于化疗不耐受或进展的METex14跳突患者。
目前，在最新版《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南（2022.v3）》中，卡马替尼获得了一线推荐优选（Preferred），而在中国国内的《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2022）》中，虽然卡马替尼与Tepotinib尚未在大陆获批上市，但也得到了一线治疗的III级推荐[15,16]。加速审批说明小样本的数据有令人惊艳的效果，常规审批则是基于充足的临床证据之上，从加速审批到常规审批，说明药物在疗效和安全性上都得到了大样本的论证，我们临床上使用也会更有信心。
得益于海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区的建立，多种大陆尚未获批的特药在此变得可及，其中就包括卡马替尼，此外，由于《粤港澳大湾区药品医疗器械监管创新发展工作方案》在2020年得到批准，已经在中国香港上市的卡马替尼同样大陆获得进口同意，相信随着越来越多特药先行区的建立及卡马替尼国内临床研究的推进，药物的可及性也将逐步提高，使得更多中国大陆的METex14突变型患者有机会享受到创新性的高效靶向药物。
卡马替尼疗效惊艳令人鼓舞，国内上市将为更多患者带来希望
赵军教授：METex14跳突NSCLC是一类较为少见但是预后较差的分型，虽然突变率仅为3%-4%，但是我国每年新发肺癌患者超过80万，因此存在大量的METex14跳突肺癌患者亟待有效治疗。既往无论依靠化疗，免疫还是已有Ia类TKI的治疗，疗效都不太让人满意，直到更精准的Ib类抑制剂卡马替尼等药物出现，这些患者的生存将迎来转机。
从临床研究结果看来，虽然不能直接对比，但是卡马替尼的疗效和安全性对比Tepotinib、Savolitinib等靶向药物更为突出，GEOMETRY mono-1研究中得到了68.3%的ORR和96%的DCR，患者生存达2年以上，而且安全性较为可控，这都是非常令人惊艳的数据，也是靶向治疗应该带给患者的获益，也是我们临床工作者所追求的。
另一方面，除了METex14突变外，其实还有MET扩增，或者与EGFR的共突变等，这就为患者的治疗带来更多挑战，而卡马替尼针对MET扩增同样获得了NCCN指南推荐，与EGFR-TKI的联合用药也在临床研究中显示了较好的效果，可以说也具有持续攻克更多“MET城池”的潜力，未来或许在更前期患者的新辅助治疗、辅助治疗中也可获得应用，例如卡马替尼的Geometry- N研究正在探索围术期应用。
其实除卡马替尼外，还有一些针对MET靶点的治疗方案在取得进步，除了前面提到的Tepotinib、Savolitinib外，新型ADC类药物Teliso-V、多靶点抑制剂TPX-0022也值得期待，此外，靶向治疗后如果继发耐药突变该如何应对，相应的探索也在进行中，我们的最终目的还是希望患者能从持续的靶向治疗中长久获益，延长生存时间，提高生活质量。
目前卡马替尼在国内虽然没有获批，但实际上可以通过多种正规渠道获得使用，我也已经有患者接受了卡马替尼的治疗，状况很好，期待未来卡马替尼可以尽快获批上市，丰富国内患者的用药选择，给患者带来更多希望。同时，卡马替尼对于METex14跳突的后线治疗临床研究正在进行中，符合临床入组的患者有机会参与临床研究入组。
本文内容仅供医疗卫生等专业人士参考。
MCC号TAB22082151有效期2023-08-25，资料过期，视同作废。
[1] Wu Y L , Smit E F , Bauer T M . 卡马替尼 for patients with non-small cell lung cancer with MET exon 14 skipping mutations: A review of preclinical and clinical studies[J]. Cancer Treatment Reviews, 2021, 95(Suppl 1):102173.
[2] Hotta K et al. J Thorac Oncol 2007;2:402‒7.
[3] Drilon A et al. Nat Med 2020;26:47‒51.
[4] Reungwetwattana T, et al. Lung Cancer. 2017;103:27-37.
[5] Lara MS, et al. Clin Lung Cancer. 2017;18(3):281-285
[6] Liu X, et al. Clin Cancer Res. 2011;17(22):7127-38.
[7] Fujino T, et al. WCLC 2018, Poster P1.13-41.
[8] Wolf J, et al. WCLC 2017, Poster P2.04-005.
[9] Shih K, et al. SNO 2016, Poster ACTR-45.
[10] Jurgen W, et al. 2022 ELCC 26P
[11] Wolf J et al. New Engl J Med 2020;383:944‒57
[12] Olivier ILLINI et al. 2022 WCLC EP08.02-122.
[13] Garon EB, et al. Oral presentation at the AACR 2020 (virtual meeting); abstract CT082.
[14] Paul K. Paik et al. 2022 ASCO abatract e21171.
[15] NCCN非小细胞肺癌临床实践指南（2022.v3）
[16] CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2022版）
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