大约20%~25%的乳腺癌患者HER2过表达，导致此类乳腺癌更具侵袭性，且更容易复发转移[1]。既往大分子单抗辅助或新辅助治疗HER2+早期乳腺癌取得了一定的成效，但仍存在较高的复发与转移风险，尤其是脑转移发生率。因此，为了进一步降低HER2+早期乳腺癌在大分子单抗辅助治疗后的复发转移风险，还需进行强化辅助治疗。本文分享一例深圳市人民医院乳腺外科胡泓教授带来的HER2+乳腺癌病例，患者术前经新辅助治疗non-pCR，术后辅助治疗序贯奈拉替尼强化辅助治疗一年，安全性良好。
病例分享
深圳市人民医院乳腺科主治医师
美国德克萨斯大学圣安东尼奥Mays肿瘤中心访问学者
广东省医师协会乳腺专科分会外科组委员
广东省胸部疾病学会乳腺病防治专业委员会委员
深圳市医学会乳腺病专业委员会委员
深圳市医师协会乳腺专科医师分会委员
患者基本信息
患者：女 , 37岁， 绝经前
主诉：发现左乳肿物1年。
术前辅助检查：
体查：乳房中等大小，左乳上象限可触及一个约6cm × 4cm肿物，质硬，边界不清
左腋下可触及多个肿大淋巴结，活动度良好，最大约2.5cm
左锁骨上可触及多个肿大淋巴结，最大约2.5cm
其他辅助检查：血液常规、生化、肿瘤标记物等检测，胸腹部联合CT平扫+增强，全身骨扫描未见异常。
超声：
左侧乳腺：左侧乳房上象限10点-2点钟可见异常回声区，范围约57× 26×32mm（距乳头9mm），纵径/横径（A/T）值小于1，形状呈不规则形，边界不清，呈锯齿状，内部为极低回声，较大者内可见多个点状强回声伴声影，后方回声有衰减。BI-RADS 4c 。
左腋下及左锁骨上淋巴结：左侧腋下、锁骨上均可见多个淋巴结，大小不等，锁骨上最大约29 ×13mm，腋下最大约24 × 14mm，形状呈椭圆形，部分淋巴结融合，内部为低回声，分布不均质，边界清楚，较大者淋巴门消失。
MRI：
MRI检查结果
穿刺病理结果：
左侧乳腺： 乳腺浸润性非特殊类型癌，癌组织中见少量导管原位癌，约占肿瘤15%。
IHC：ER约5%（+）、PR - 、HER2（2+60%, 3+40%）、Ki67约 50%（+） FISH（+）
左腋下及左锁骨上淋巴结：乳腺浸润性癌。
IHC：ER（约5%+）、PR- 、CerbB-2（2+）、Ki-67（约60%+）
治疗过程：2020年3月
新辅助化疗 EC-THP
完成4疗程EC后，左侧乳房上象限11点-2点钟可见异常回声区，范围约40×10×18mm；左侧腋下、锁骨上及颈部可见一个淋巴结，大小分别为：锁骨上大小约7×5mm，腋下大小约10×6mm。
完成8疗程EC-THP后，左侧乳房上象限11点-2点钟可见异常回声区，范围约30×5×31mm ；左侧腋下可见一个大小约9×6mm的淋巴结 ；左锁骨上可见两个淋巴结，大小不等最大约7×4mm。
疗效评估 ： PR
新辅助治疗前MRI结果（左）新辅助治疗8疗程后MRI结果（右）
2020年9月手术治疗：行左乳癌改良根治术，术后病理示：左侧乳腺新辅助化疗后改良根治标本，可见小灶浸润性非特殊类型癌残留，Ⅱ级。肿瘤镜下最大径约0.5cm。周围可见中级别导管原位癌残留。未见明确脉管内癌栓及神经侵犯。
免疫组化：浸润性癌ER约5%（+），PR-，HER2（1+），ki67约10%（+）；左腋窝淋巴结见癌转移（3/19），淋巴结内见散在癌细胞。
淋巴结免疫组化：CK（+），HER2（2+）FISH (+)
新辅助化疗后评价：MP4级，RCB评分 II级
2020年10月，后续T-DM1加强治疗，同时进行放疗，患者现已完成一年T-DM1治疗。
患者即使行T-DM1加强治疗后仍有较高的复发风险，因此于2021年9月予奈拉替尼强化辅助治疗一年： 第一周120mg qd；第二周160mg qd；第三周240mg qd。 予洛哌丁胺按需服用预防腹泻。复查血常规、肝肾功能检查，正常；轻微腹泻不良反应，发生在第一、二周，目前无其他不适，继续奈拉替尼240mg qd。
专家点评
深圳市人民医院乳腺外科副主任
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤青年学组 委员
广东省医学会乳腺病学分会委员会 委员
北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专委会 常务委员
深圳市医学会乳腺病专业委员会 学术秘书
深圳市医学会乳腺病青年委员会 副主任委员
深圳市抗癌学会乳腺癌专业委员会 学术秘书
国际专科期刊《Clinical Breast Cancer 》编委
美国西北大学纪念医院Lynn Sage乳腺中心 访问学者
该病例为左乳浸润性非特殊类型HER2+乳腺癌患者，肿瘤大小为 6cm，左侧腋下、锁骨上及颈部可见多个淋巴结，处于局部晚期IIIc期。对于此类患者而言，推荐可选择新辅助治疗以达到缩小肿瘤、降期降级的目的，从而提高手术成功的几率，同时也可帮助患者获得药敏信息，更好地指导后续的治疗。KRISTINE研究[2]证明 TCHP方案3年iDFS率达92.0%，证实其在新辅助治疗中的有效性和安全性，TRAIN-2研究[3]显示与含蒽环方案相比，TCHP方案可以获得相同的pCR 率，并且在中性粒细胞减少等毒性反应上明显更低。因此，术前新辅助治疗可以首选 TCHP方案。但是考虑到该患者肿瘤具有HER2异质性，同一肿瘤可出现区域的异质性仅HER2+细胞对靶向治疗敏感，在KRISTINE研究[2]的HER2异质性的探索性分析中，HER2异质性肿瘤 TCHP方案pCR率仅为38.5% ，故仍旧选择选择方案为EC-THP。
该患者新辅助化疗后评价：MP4级，RCB评分II级，表明患者肿瘤细胞减少在90%以上，提示新辅助治疗的疗效相对较好，但可见中度病灶残留。2022 CSCO BC指南[4]明确指出pCR的定义有两种∶①一般是指乳腺原发灶中找不到恶性肿瘤的组织学证据，或仅存原位癌成分;②严格意义上是指乳腺原发灶和转移的区域淋巴结均无恶性肿瘤的组织学证据，或仅存原位癌成分。因此该患者non-pCR，III期KATHERINE研究[5]结果显示，术前治疗使用曲妥珠单抗未达到 pCR 的患者，无论HER2表达高低，术后辅助治疗使用T-DM1可以进一步改善预后。因此，术前抗 HER-2治疗仅使用曲妥珠单抗的患者，若未达到 pCR，可考虑 T-DM1。而该患者为术前抗HER-2治疗使用HP双靶治疗未达 pCR者，优先推荐T-DM1。
KATHERINE研究[5]提示我们，辅助治疗使用 T-DM1与曲妥珠单抗相比，疾病复发或死亡的风险可降低50％。但是，该例患者初诊为cT2N3M0，IIIc期，属于局部晚期不可手术，根据KATHERINE研究亚组分析，对于初始不可手术患者，即使应用T-DM1加强治疗，其3年iDFS仍仅有 76%。另外有研究显示，大分子单抗类药物辅助治疗HER2+乳腺癌的患者中，24%患者会发生远处转移，其中39%为CNS转移[6]。此类患者预后较差，严重影响患者的生活质量，而奈拉替尼的出现为患者带来全新的选择。
奈拉替尼是一种口服的不可逆的泛HER 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可以作用于HER1/HER2/HER4 三个靶点，通过阻止泛HER 家族以及下游信号通路转导，抑制肿瘤生长和转移。一项随机多中心的III期临床试验ExteNET研究[7]评估奈拉替尼用于早期HER2+乳腺癌患者术后强化辅助治疗的疗效。研究共入组2840例I-III c期可手术乳腺癌、完成新辅助和辅助化疗+曲妥珠单抗治疗、且入组时无复发或转移的HER2+乳腺癌患者，随机接受奈拉替尼(n=1420)或安慰剂(n=1420)治疗。结果显示，完成新辅助或辅助化疗+曲妥珠单抗治疗的HER2+乳腺癌患者，序贯给予奈拉替尼治疗1年，中位随访时间2年和5年的无浸润性癌生存率(iDFS)绝对获益分别为2.3%和2.5%，而且对于激素受体阳性（HR+）亚组的获益更为明显，但是患者只要在完成标准治疗后及时入组，奈拉替尼加强治疗的获益可能不局限于HR+/HER+亚组，获益可能在于那些完成标准治疗后仍有较高复发转移风险的人群。同时针对晚期HER2+乳腺癌的NALA研究[8]也给予我们一定的启示，可以看到在HR- /HER2+亚组奈拉替尼的获益，因此即使该患者ER 5% +，仍旧能从奈拉替尼强化治疗中获得较好的疗效。
此外，在预防脑转移方面，奈拉替尼也是其中的佼佼者。2021年圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）上公布的CNS分析结果[9]进一步显示，与所有随机患者相比，对于接受足疗程（治疗持续时间≥11个月或在11个月内复发则停止奈拉替尼治疗）的患者，奈拉替尼可使ITT人群的CNS-DFS提高1.2%，OS改善0.2%；HR+/≤1年人群CNS-DFS改善3.2%，OS提高5.8%。相较ITT人群，在完成奈拉替尼治疗的高风险患者亚组中，观察到CNS-DFS改善幅度更大。因此奈拉替尼强化辅助治疗对于脑转移有确切预防作用，显著降低患者复发和转移风险，从而改善患者生存、提高生活质量。
在安全性方面，奈拉替尼最常见的不良反应是腹泻，腹泻如不及时处理，可引发各种并发症，因而预防性干预环节十分重要。CONTROL研究表明[10]，洛哌丁胺预防方案可减少奈拉替尼相关性腹泻的发生率、严重程度和持续时间。基于相关研究结果，目前推荐的洛哌丁胺的使用剂量为：作为预防可增加到最大16mg/d；新发腹泻治疗时，推荐首次4mg，随后每4 h或每次排便后服用2mg（最多16mg/d），直至12h无腹泻。此外也有研究表明，同时服用洛哌丁胺和奈拉替尼安全及耐受性均良好[11]。
总而言之，尽管此例患者新辅助治疗后未达pCR，且HR低表达，但经序贯奈拉替尼强化辅助治疗1年，有望进一步降低患者的复发风险，尤其是脑转移风险，为患者带来治愈希望。
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[4] 2022 CSCO乳腺癌诊疗指南.
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[11] Keyvanjah K, Cooke B, Martin D, Di Primeo D, Sterling L, Liang J, Olek E, Rubets I, Wong A. Pharmacokinetics and safety of neratinib during co-administration with loperamide in healthy subjects. Cancer ChemotherPharmacol. 2019 Nov;84(5):1125-1132.
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