摘要：非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的85%，多数NSCLC诊断时已有转移或为局部晚期，只有25%—30%可切除，许多早期NSCLC单纯手术无法达到治愈。含铂辅助化疗一直是可切除II-IIIA期NSCLC的标准治疗，但只有轻度生存获益，总生存率（OS）约提高5%。近年来，免疫治疗和靶向治疗改变了转移或不可切除NSCLC的治疗格局，同时促进了将其用于可治愈早期NSCLC的研究。本文总结了有关NSCLC的新辅助和辅助全身治疗的重要研究和数据，重点介绍了一些正在进行的研究，有助于更好的全面了解NSCLC围手术期治疗进展。
围手术期化疗
含铂双药辅助化疗是完全切除的II—IIIA期NSCLC标准治疗一部分。2008年LACE荟萃分析显示，所有患者的5年绝对生存获益5.4%，IB期的OS无显著改善，IA的OS还有所下降，II和III期的OS改善。
尽管荟萃分析显示，新辅助化疗类似于辅助化疗，使患者绝对获益，但新辅助化疗通常仅限于IIIA或IIIB N2+患者，目的是使肿瘤降期，更易于切除。一些正在进行的术前免疫治疗或靶向治疗研究中也包括了新辅助化疗。
围手术期免疫治疗
免疫检查点抑制剂（ICIs）极大改变了晚期NSCLC的治疗，并成为无驱动突变NSCLC一线治疗的组成部分。检查转移性NSCLC的PD-L1状态和分子改变是确定有效治疗策略的必要组成。免疫治疗不能使具有驱动基因（如EGFR、ALK）的NSCLC获益。随着新辅助和辅助ICIs的获批，NCCN的早期NSCLC指南也纳入了免疫治疗，目前仍有许多研究正在探索围手术期ICIs单药或与化疗的联合应用。
新辅助免疫治疗
与新辅助化疗相似，新辅助免疫治疗的目标是缩小肿瘤，提高完全切除可能性，消除微转移。术前免疫治疗还能保持肿瘤周围淋巴系统完整，为免疫系统提供更多新抗原，还允许对免疫治疗后的肿瘤进行病理评估。新辅助免疫治疗存在的问题是可能产生不良反应，从而延迟手术并增加疾病进展风险，也可能使得完全切除更具挑战性。
（1）新辅助免疫单药治疗
CheckMate 159首次探索性评估并证明了NSCLC新辅助免疫单药治疗的安全性和可行性。21例I—IIIA期患者术前使用纳武利尤单抗治疗，21例均及时手术，20例完全切除，只有1例患者术前未能接受2次计划内的纳武利尤单抗治疗。由于DFS和OS可能需要数年才可评估，许多新辅助研究将肿瘤病理缓解作为替代终点。CheckMate 159中，45%的患者达到主要病理缓解（MPR），手术标本中存活肿瘤细胞≤10%，10%的患者达到病理完全缓解（pCR）。历史上新辅助化疗的MPR率16%-21%。
II期LCMC3研究中181例患者接受了新辅助阿替利珠单抗治疗，结果显示具有良好的可行性和安全性（159/181例进行了手术），但MPR率仅21%，pCR率7%。结合一些小型研究可以看出，新辅助免疫单药治疗似乎对诱导肿瘤缓解具有一定作用，且不干扰手术结果，病理缓解率和生存结果需要更大研究评估，迄今在未经选择患者中，免疫单药治疗缓解率似低于免疫联合化疗，因此可能会限制其应用。
（2）新辅助免疫联合化疗治疗
Shu等的研究中，16/30例患者新辅助阿替利珠单抗、白蛋白紫杉醇和卡铂治疗，MPR率57%，pCR率33%，术前治疗未导致手术延迟或术后并发症。
NADIM研究评估了可切除IIIA NSCLC新辅助化疗联合纳武利尤单抗的治疗作用，术后患者还接受了1年辅助纳武利尤单抗治疗。93%患者发生了不良事件，但无治疗中断、剂量减少或手术延迟；3/46例患者因治疗相关不良事件无法进行辅助纳武利尤单抗治疗。主要终点24个月的PFS率为77.1%，83%患者获得MPR，67%获得pCR。
SAKK 16/14对67例新辅助多西他赛、顺铂和度伐利尤单抗治疗的IIIA（N2）患者进行了随访，主要终点1年无事件存活率（EFS）73%，MPR和pCR率分别为62%和18%。
CheckMate 816是首个新辅助免疫治疗III期研究，358例无EGFR或ALK突变的可切除IB期（瘤体＞4cm）-IIIA NSCLC随机接受新辅助纳武利尤单抗+含铂化疗或单独化疗。2个主要终点EFS和pCR在联合组均显著改善。纳武利尤单抗+含铂化疗联合组的中位EFS为31.6，单独化疗位20.8个月；pCR率分别为24%和2.2%，两组手术结果相当，联合组更少出现取消手术和手术创伤。增加纳武利尤单抗并未影响治疗耐受性、可行性或手术时机。FDA批准该治疗用于任何PD-L1状态的可切除NSCLC，但多数获益见于IIIA期或PD-L1≥50%患者。PD-L1<1%和IB—II期NSCLC缺乏明确EFS获益，表明这些患者可能从联合治疗获益较少（该研究的亚组检测效力不足），不过所有亚组的pCR率均显著改善。
其他ICIs的相似研究正在进行，研究结果可能很相似，因此其他免疫治疗也可能陆续获批新辅助治疗。
辅助免疫治疗
迄今唯一公布结果的大型研究是III期IMpower 010研究，辅助含铂化疗后，1005例患者随机接受辅助阿替利珠单抗或最佳支持治疗（BSC），主要终点DFS在PD-L1≥1%的II-IIIA期患者中得到显著改善。DFSOS结果仍不确切。因此，已有结果使得阿替利珠单抗获仅获批用于PD-L1≥1%的II-IIIA期NSCLC患者的辅助治疗。
亚组分析显示，相较BSC，表达1%—49% PD-L1的患者DFS无显著改善，辅助阿替利珠单抗的大部分获益源自PD-L1≥50%患者。在OS结果公布前，高表达PD-L1组患者可能最适合该治疗。
围手术期靶向治疗
具有驱动改变的转移性NSCLC的一线治疗是酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），疗效明显优于标准化疗，晚期NSCLC靶向治疗的成功促使人们探索其围手术期治疗的应用，ADAURA研究是十余年来NSCLC围手术期治疗的首次重大进展。
辅助靶向治疗
首先，许多辅助研究并未特别选择EGFR突变阳性（EGFRm）患者。RADIANT研究纳入的是IHC或FISH有EGFR蛋白表达或EGFR扩增的患者，973例IB-IIIA期可切除NSCLC随机分入2年辅助厄洛替尼或安慰剂治疗，两组DFS无差异，但EGFRm亚组治疗后TKIs有改善趋势。
单臂II期SELECT研究评估了2年厄洛替尼辅助治疗IA-IIIA期EGFRm NSCLC患者。主要终点2年DFS率88%，优于历史对照的76%。对辅助TKIs的担忧是早期产生耐药，但SELECT中26/40例患者复发时再次使用厄洛替尼治疗，中位持续时间13个月，与厄洛替尼治疗新发转移性疾病的PFS相似，因此辅助治疗产生耐药的可能很小。
III期 ADJUVANT/CTONG1104研究比较了吉非替尼与顺铂/长春瑞滨辅助治疗EGFRm I—IIIA NSCLC患者的疗效，初始研究结果很有前景，吉非替尼的中位DFS更长（28.7 vs. 18个月），但这种优势在最终分析时消失，OS也无明显改善。
ADAURA研究纳入了682例IB—IIIA期EGFRm NSCLC患者，随机分入奥西替尼组或安慰剂组，治疗为期3年，长于既往任何试验。奥西替尼毒性较第一代TKI抑制剂更小，更能提升中枢神经系统活性。24个月时奥西替尼组的DFS率89%，优于安慰剂组的52%，而且TKI组的CNS并发症复发率显著降低。OS结果仍不确切，但鉴于DFS在统计上较显著的差异，辅助奥西替尼治疗目前已被FDA批准用于已切除的EGFRm NSCLC患者。
尽管实践中发生了如此变化，但在OS结果出来之前，辅助TKI的使用始终存在问题。目前有许多临床研究正在探讨如何在术后使用靶向治疗。
新辅助靶向治疗
目前新辅助靶向治疗研究不像辅助靶向治疗研究更具吸引力。EMERGING-CTONG 1103是已发表的最大的新辅助TKI研究，这项II期研究比较了厄洛替尼和化疗对IIIA期（N2）EGFRm NSCLC患者的疗效，主要终点客观缓解率并无显著差异（54.1% vs 34.3%），但PFS结果支持厄洛替尼（21.5 vs 11.4个月）。目前有较多相关研究正在进行。
讨论
早期NSCLC的治疗上，在过去的十余年里只有很小的改变，2020年后FDA批准了3个新治疗：新辅助化疗+纳武利尤单抗、辅助阿替利珠单抗和辅助奥西替尼。然而这些治疗的最佳应用并未完全明确。
对围手术期研究的批评之一是使用OS以外的终点，上述治疗的批准就是根据EFS、pCR和DFS结果。这种状况并非NSCLC独有，就实践角度而言，这些终点更具吸引力，费时更少，患者可更早地获得新治疗。既往研究显示，新辅助治疗后的病理缓解与NSCLC生存改善相关，但FDA明确指出，目前仅病理缓解还不足以使药物获批。辅助治疗的研究更难，因为无法评估治疗后的疾病反应。辅助化疗研究发现DFS与OS有良好相关性，因此如果DFS足够充分也可作为OS替代物，在该领域内或许循环肿瘤基因（ctDNA）对识别复发风险较高患者有帮助。
由于发现DFS收益巨大，ADAURA试验的第一次中期分析在非计划时间点发布。源于2年DFS结果为90%和44%，差距显著，因此目前EGFRm IB—IIIA NSCLC患者切除后先行辅助化疗（II—IIIA期），再给予辅助奥西替尼已成为标准治疗。假设OS最终也被证明更好，携带其他可靶向癌基因（ALK、ROS1、RET）的可切除NSCLC使用TKI治疗也将很快进入实践。
奥西替尼获得最佳疗效的必要持续时间并不清楚。在ADAURA试验中，目前辅助治疗使用时间设定为3年，基于既往研究显示术后TKI治疗2年，第3年复发率增加，而且其他肿瘤，如胃肠道间质瘤，也获益于更长时间的辅助靶向治疗。由于最佳持续时间仍是未知，故分析ADAURA研究中奥西替尼组停止治疗后的复发模式至关重要。虽然可能会有过度治疗，但也可能更长或无限期的治疗更优。希望有研究进一步评估不同治疗持续时间，同时根据ctDNA MRD，有助于风险调整治疗。
评估辅助阿替利珠单抗作用的IMpower010研究是开创性的，但不足１年CheckMate 816研究就公布了纳武利尤单抗新辅助治疗的阳性结果。由于缺少头对头比较，新辅助化疗+免疫治疗和辅助免疫治疗之间的抉择成为一道难题。包括KEYNOTE-786在内的一些免疫治疗研究，既有新辅助又有辅助免疫治疗，可能会使围手术期治疗更加复杂化。如前所述，研究中某些亚组患者似乎获益最多，特别是IMpower010中PD-L1≥50%和CheckMate 816中IIIA期或PD-L1≥50%的患者。
根据现有信息，我们认为PD-L1≥1%的II-IIIA期疾病，新辅助纳武利尤单抗+化疗优于辅助阿替利珠单抗，PD-L1<1%患者也可接受新辅助化疗+免疫治疗，但应注意获益可能较低。新辅助治疗能够评估疗效，CheckMate 816探索性分析显示，pCR与更长的EFS相关；而且该研究方案仅3个周期化疗+免疫治疗，而阿替利珠单抗则是在4个周期辅助化疗后持续使用1年；新辅助治疗还能避免因术后恢复欠佳或随访问题而降低辅助治疗可能，新辅助治疗后因不良事件延迟手术或因疾病进展取消手术似乎不是主要问题。
我们仍然认为辅助免疫治疗有可施展之处，PD-L1高表达患者可从中获益，尤其对术后分期更高的患者更具意义。辅助免疫治疗最终可能会与新辅助免疫治疗相结合，或者可能部分患者获益更多。随着治疗的不断进展，早期NSCLC治疗将变得更加复杂。
结论
多年来含铂辅助化疗一直是NSCLC围手术期治疗的主流，近几年获批的新辅助治疗和辅助治疗使得临床实践发生巨大变化。针对奥西替尼的ADAURA研究可能只是围手术期靶向治疗改变实践的开始，免疫治疗业已证明是可行、安全和有效的。如何更好的应用这些治疗手段仍然是巨大挑战，其中之一是确定哪些患者应接受围手术期全身治疗。根据术后ctDNA MRD明确是否需要辅助治疗就是一种很有前途的策略。已有研究表明，根治性治疗后仍存在ctDNA可预测复发。其他挑战包括围手术期治疗的最佳时机和持续时间；确定广泛适用早期NSCLC的标志物；定义围手术期靶向治疗的使用。总之我们开始更多关注早期肺癌的围手术期全身治疗。
Muthusamy B, Patil PD, Pennell NA. Perioperative Systemic Therapy for Resectable Non-Small Cell Lung Cancer. J Natl Compr Canc Netw. doi: 10.6004/jnccn.2022.7021. PMID: 35948038.
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