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三阴性乳腺癌免疫治疗添佐证： GeparNuevo 研究显著改善患者生存期！

2022年08月23日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

对于早期三阴性乳腺癌，术前新辅助化疗联合免疫治疗是有前景的治疗策略之一，可以改善病理完全缓解，但是最佳治疗时间和治疗模式尚不明确。2022年8月9日Annals of Oncology期刊在线刊登了II期临床试验GeparNuevo研究，旨在探讨早期三阴性乳腺癌新辅助治疗联合免疫检查点PD-L1抑制剂度伐利尤单抗的有效性。题为“Neoadjuvant durvalumab improves survival in early triple-negative breast cancer independent of pathological complete response” 。

三阴性乳腺癌（TNBC）主要是指雌激素受体、孕激素受体表达阴性，缺乏人HER2过表达或基因扩增的乳腺癌，占全部乳腺癌的15%~20%。TNBC是乳腺癌中恶性程度最高的分子亚型，侵袭性强，进展快，易于早期复发转移，晚期TNBC预后差，中位OS仅8~13个月,目前化疗是TNBC的标准治疗方案。研究发现，因TNBC 具有高突变负荷、更多肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）以及高PD-L1表达的特征，且PD-L1表达与TILs存在相关性，因此，免疫治疗可能成为TNBC潜在的有效治疗手段。

对于PD-L1 阳性转移性三阴性乳腺癌 (mTNBC)的相关研究显示抗 PD-1/PD-L1 抗体治疗可改善其无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)，已成为 mTNBC 一线治疗的组成部分。尤其是与经典化疗联合使用时。对于早期TNBC，在新辅助化疗 (NACT) 基础上加用免疫检查点抑制剂 (CPI) 是一种有前景的治疗策略，可以显著改善病理完全缓解（pCR），但是其最佳治疗时间和治疗模式尚不明确。II期临床研究GeparNuevo旨在探讨早期TNBC新辅助治疗联合免疫检查点PD-L1抑制剂度伐利尤单抗的有效性和安全性。该研究主要终点为pCR，初步发表的研究结果显示免疫检查点抑制剂度伐利尤单抗联合化疗可提高mTNBC患者的缓解率（53.4% vs. 44.2%，P=0.287），但尚无统计学意义。然而，经过长期随访，该研究最新公布的次要终点实现大逆转，无侵袭性疾病生存 (iDFS)、无远处转移生存期 (DDFS) 和总生存期 (OS)都显著改善，无论pCR与否。

GeparNuevo (NCT02685059) 是一项多中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的II 期临床试验，研究NACT联合度伐利尤单抗与安慰剂相比在原发性非转移性 TNBC 患者中的疗效。研究纳入了原发性 cT1b~cT4a-d的 TNBC患者。在化疗前2周接受一次度伐利尤单抗 0.75g或者安慰剂单药治疗，随后给予度伐利尤单抗 1.5g/安慰剂（q4w.）+白蛋白紫杉醇125mg/m2（qw.），持续12周，然后给予度伐利尤单抗 1.5g/安慰剂（q4w.）+表阿霉素90 mg/m2+环磷酰胺600 mg/m2（q2w.），持续8周，随后手术。术后未继续使用度伐利尤单抗。主要终点为pCR，次要终点包括iDFS、DDFS和OS。

2016年6月至2017年10月，从385例患者中筛选出174例患者接受随机化，度伐利尤单抗组88例，安慰剂组86例。由于独立数据监察委员会考虑到术后至化疗时间过长，在入组117例患者时诱导期治疗关闭。中位随访时间为43.7个月（范围4.9-56.1），度伐利尤单抗组与安慰剂组相比：3年 iDFS 显著提高：85.6% vs. 77.2%（HR 0.48[95% CI 0.24 ~ 0.97]，对数秩P= 0.036）。度伐利尤单抗组与安慰剂组相比，DDFS 和 OS 也观察到相似的生存差异：3年 DDFS 为91.7% vs. 78.4%（HR 0.31[95% CI 0.13 ~ 0.74]，对数秩P = 0.005），3年 OS 为95.2% vs. 83.5%（HR 0.24[95% CI 0.08 ~ 0.72]，对数秩P = 0.006）。

表1 两组患者的生存分析结果

无论是否达到pCR，度伐利尤单抗组的iDFS、DDFS、OS获益保持一致，pCR仍然是强烈的预后因素。度伐利尤单抗组与安慰剂组相比，pCR患者的iDFS、DDFS、OS获益绝对值分别为9.4%、13.9%、11.1%，non-pCR患者的DDFS、OS获益绝对值分别为6.6%、12.4%、13.2%。见下图。

图1 各治疗组pCR和non-pCR患者iDFS的Kaplan-Meier估计值

图2 各治疗组pCR和non-pCR患者DDFS的Kaplan-Meier估计值

图3 各治疗组pCR和non-pCR患者OS的Kaplan-Meier估计值

总结

目前，CPI应用于NACT的生存获益最有利的证据来自KEYNOTE-522研究。Impassion-031早期的随访数据尚未显示出生存差异。GeparNuevo研究虽然主要终点未显示出统计学差异，但TNBC采用NACT联合度伐利尤单抗可小幅提高pCR，且次要终点显示显著改善了患者长期生存结局，其结论为TNBC新辅助免疫治疗再添佐证。GeparNuevo研究为小样本II期研究，且生存结局并非主要终点，统计学效力可能不足以支撑该结果成为更高级别证据，可视为新辅助应用CPI生存优势的佐证。到目前为止，尚未检测到可明确预测 CPI 效应的生物标志物。考虑到 CPI 免疫治疗相关的长期副作用，重要的是将该疗法应用在那些获益最高的患者身上。未来对于早期TNBC的CPI应用的最佳用药时长、用药方案、以及如何识别获益最高的患者等仍需要进一步的研究探索。

责任编辑：肿瘤资讯-Paine
排版编辑：肿瘤资讯-Paine

2022年08月24日

李蒙

曲阳恒州医院/曲阳肿瘤医院 | 肿瘤内科

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2022年08月23日

陈俊梅

晋中市第一人民医院 | 呼吸内科

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