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十邑论坛第157期 | 走近ASCO研究进展：细胞因子Modakafusp alfa和SOT101的临床研究进展

2022年08月22日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。细胞因子是实体瘤免疫治疗研究的热点，多项早期研究显示细胞因子单药或联合疗法可有效克服免疫检查点抑制剂（ICI）耐药，具有令人鼓舞的初步疗效。第157期十邑论坛将对Modakafusp alfa和SOT101两款细胞因子的早期研究结果做出介绍。

尹一解读

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尹一

福建省肿瘤医院内科主治医师

免疫靶向减毒细胞因子Modakafusp alfa的1b/2期剂量递增研究

Modakafusp alfa是一种新型免疫靶向减毒细胞因子，可以将干扰素（IFN）α2b转运至固有和适应性免疫细胞内，是具有IFN和抗CD38活性的减毒细胞因子。Modakafusp alfa由2个可与人源化抗CD38 IgG4单抗的Fc段融合的IFNα分子组成，减毒的IFNα分子导致IFN受体亲和力降低，从而将IFNα靶向递呈至CD38阳性细胞内。CD38在多种免疫细胞上表达，IFN可为其提供刺激性信号，广泛活化固有和适应性免疫细胞。肿瘤微环境（TME）中CD38的上调是实体瘤中抗PD-1/PD-L1抑制剂获得性耐药的机制。上调的CD38靶点表达可以增加TME中INF激活途径，有助于引发抗肿瘤反应。

1b期剂量递增研究的主要目标是确立单药安全性和耐受性。次要终点包括确定最大耐受剂量（MTD），评估初步抗肿瘤活性，药代动力学（PK）和免疫原性（图1）。

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图1 研究设计

研究共入组21例患者，既往接受过中位3线治疗。15例患者因疾病进展退出试验，2例因不良事件（AE）退出，其中1例为4级血小板减少，1例为2级输液反应。中位暴露时间为6周。14例患者可评估反应，其中一半为疾病稳定（SD），2例患者出现肿瘤缩小，包括1例肛门癌患者和1例皮肤黑色素瘤患者（图2）。

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图2 患者靶病灶变化情况

最常见AE为输液反应，发生率为52%，均为1~2级。2例患者在治疗第1周期出现剂量限制性毒性（DLT），包括1例4级血小板减少和1例3级意识错乱。≥3级治疗相关AE（TRAE）发生率为42.9%，包括中性粒细胞减少和高血压（图3）。大多数患者一过性的血小板减少和中性粒细胞减少可在下一周期时迅速反弹至基线水平。

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图3 常见AE

第1周期的平均半衰期为1小时~16小时，治疗后所有患者均出现抗TAK-573抗体（ADA）。目前正在评估这些ADA的特征和对治疗反应的影响。数据显示Modakafusp alfa可剂量依赖性地结合受体，并引发IFN激活途径。Modakafusp alfa可导致CD8+T细胞和NK细胞激活。

Modakafusp alfa是一种新型细胞因子，安全性可管理，推荐2期剂量（RP2D）为1.00 mg/kg Q3W。Modakafusp alfa在实体瘤患者中具有临床活性，目前正在黑色素瘤患者中进行2期研究，以评估Modakafusp alfa联合帕博利珠单抗用于免疫耐药患者。

IL-2/IL-15 βγ超激动剂SOT101±帕博利珠单抗用于实体瘤的1期AURELIO-03研究的中期安全性和疗效结果

SOT101是一种融合蛋白，包含IL-15和IL-15Rα的Sushi+结构域。SOT101可模拟IL-15反式呈递至βγ受体的高度亲和力，在小鼠模型中显示出强力抗肿瘤疗效和诱导保护性记忆反应。SOT11可诱导CD8+T细胞和NK细胞增殖，和PD-1抗体具有协同作用。

AURELIO-03研究是一项3+3剂量递增研究（图4）。研究纳入之前未接受过IL-2或IL-15样激动剂肿瘤的晚期实体瘤患者，允许患者接受过ICI治疗。A组和B组分别是SOT101单药和SOT101联合帕博利珠单抗治疗。主要终点是安全性和耐受性，确定RP2D。次要终点包括PK和初步疗效。

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图4 AURELIO-03研究设计

研究纳入51例多样化实体瘤患者群体，半数以上接受过ICI治疗。PK显示给药后5~6小时可达到最大血浆浓度。第1周期第6天分析患者外周血免疫细胞增殖情况，SOT101可促进靶免疫细胞增殖，而不影响调节T细胞增殖，在低剂量下可达到NK细胞增殖最大水平，在9~12 μg/kg下可达到CD8+T细胞最大增殖水平。

行患者肿瘤配对活检，显示达到部分缓解（PR）或长期SD的患者肿瘤浸润淋巴细胞密度增加，和进展及短期反应患者不同。

安全性方面，单一或联合疗法均具有良好的耐受性，大多数AE为1~2级。单药组常见AE包括发热，淋巴细胞减少，贫血和注射部位反应等。单一疗法出现2例DLT，为肝酶异常。RP2D是12 μg/kg。联合治疗组和帕博利珠单抗无毒性累加，常见AE和单药相似。出现1例DLT，为3级炎性因子释放综合征（CRS）。RP2D同样是12 μg/kg。

单药疗法中1例皮肤鳞癌患者达到PR，患者之前接受过ICI治疗并且为难治患者。11例患者达到SD，患者均接受过ICI治疗（图5）。皮肤鳞癌患者在单药治疗进展后进入SOT11联合帕博利珠单抗治疗组并再次获得PR，治疗22周后反应持续。此外，1例黑色素瘤患者接受治疗后肿瘤消退，单药治疗持续时间为84天（图6）。

图5 单药组治疗情况

图6 单药组肿瘤反应

联合组1例间皮瘤患者达到完全缓解（CR），并有4例PR，10例SD（图7，图8）。

图7 联合组治疗情况

图8 联合组肿瘤反应

结果显示SOT101单药及联合帕博利珠单抗安全性良好，联合治疗未观察到附加毒性。SOT101的RP2D是12 μg/kg。即使在ICI治疗复发患者中，SOT101单药或联合治疗也具有令人鼓舞的疗效。单药组的8/13例患者具有临床获益，目前在皮肤鳞癌、黑色素瘤和肾细胞癌患者中正在进行单药扩展研究。联合组中15/19例患者具有临床获益， AURELIO-04研究将进一步评估方案在经过多线治疗患者中的疗效。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

https://qiniuvideo.liangyihui.net/157.pptx

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：xiaodong