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【中国高研值】陆舜教授团队：同源重组修复缺陷（HRD）有望成为NSCLC患者新辅助治免疫治疗的有效生物标志物

2022年08月22日

编译：研值圈

来源：研值圈

在过去的几十年中，新辅助治疗为肺癌患者提供了更多的治疗机会，并延长了他们的生存期。例如，CheckMate-816试验结果显示，新辅助纳武利尤单抗联合化疗在手术可切除的早期非小细胞肺癌（NSCLC）中，主要病理反应率（MPR）为36.9%，病理学完全缓解（pCR）率为24%，疗效显著优于单独化疗组。然而，很少有研究报告关于预测NSCLC新辅助免疫治疗结果的生物标志物。

近期，上海交通大学附属胸科医院肿瘤科陆舜主任及其团队在Journal of Hematology & Oncology（IF=14.571）期刊发表重要研究成果。他们通过对14例接受新辅助免疫治疗的患者进行全外显子组测序（WES），分析样本的基因变化及其与患者缓解的相关性，旨在确定肺癌新辅助免疫治疗的有效生物标志物。【研值圈】现特别整理，以飨读者。

根据治疗反应不同，研究人员将治疗后的患者分成了MPR组和无主要病理反应（non-MPR）组，并对比了两组患者的遗传学差异。所有患者均接受新辅助免疫治疗但治疗方案不同。新辅助治疗持续时间被定义为第一次治疗和手术之间的时间间隔，本研究中其在不同的应答者之间没有表现出显著的差异。

在突变分析中，研究者共筛选出了4243个单核苷酸变异（SNV）和1290个InDels（insertions & deletions，插入和缺失）。突变特征分析显示MPR组中DDR相关InDel富集。此外，在209个癌症驱动基因中检测到293个突变，其中TP53(92.9%)、MUC16(42.9%)、CSMD3(35.7%)和MUC4(35.7%)的突变频率最高（图1A）。未发现EGFR/ALK/LKB1突变。值得注意的是，来自DDR和HR通路的抑癌基因的突变在MPR组患者中富集（图1B），提示HRD事件与新辅助免疫治疗反应较好有关。

既往研究表明，HR基因突变会增加基因组不稳定性。在本研究中，MPR组患者的染色体和染色体臂拷贝数变异（CNV）负荷增加，并显示与治疗后存活肿瘤细胞的百分比呈负相关。通过非整倍体样本的体细胞拷贝数改变（SCNA）标记量化，发现MPR组患者中与HRD事件相关的标记富集，强调了MPR亚群中HR基因改变与SCNA恶化之间的相关性。此外，利用三种HRD相关基因组不稳定性评分[分别为杂合性丢失（LOH），端粒等位基因失衡（TAI）和大型状能转换（LST）]计算得出总体HRD事件评分（HRDscore）（图1C）。结果发现，与Non-MPR组患者相比，MPR组患者具有显著更高的HRDscore，且HRDscore与存活肿瘤细胞百分比成负相关（P=0.00924）（图1D），这些数据进一步支持了HRD与新辅助治疗获益有关。

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图1.MPR 组和non-MPR组的突变分析结果

肿瘤突变负荷（TMB）和肿瘤内异质性（ITH）是目前已知与免疫治疗效果有关的生物标志物，在本研究中，非整倍体和高纯度MPR样本携带较高的TMB(图2A)，并与存活肿瘤细胞呈负相关 (图2b)。当考虑突变的克隆性时，组间差异更加明显（图2C），克隆性TMB下降，治疗应答更差 (图2D)。

在SCC亚型中也可以得出类似的结论。有趣的是，除了较低的ITH，无论亚型如何，HR通路的克隆性体细胞突变在MPR组中都富集（图2E），而在生殖系HR基因突变中未观察到这样的趋势。研究者还观察到MPR组中亚克隆SCNA量升高（图2F），而存活肿瘤细胞的亚克隆性降低（图2G）。除了突变沉默，13个核心HR基因的缺失集中在 MPR组的患者中（图2H）并与存活肿瘤细胞呈负相关 (图2I) 。表明HR基因的活性可以在突变和拷贝数水平上协同改变，引起SCNA-level ITH波动，从而影响免疫新辅助治疗的临床结局。

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图2. 克隆性HR通路基因失活对NSCLC患者新辅助免疫治疗的影响

此外，MPR组生成了更多的新抗原，克隆比例更高。克隆性TNB测量新抗原水平ITH在MPR组中也明显增高，与存活肿瘤细胞呈负相关。由于HLA Ⅰ类基因的活性也可能影响新抗原表达，因此在non-MPR组中发现了更多的HLA LOH事件，而被保留的HLA等位基因上的新抗原则与更好的肿瘤清除相关。值得注意的是，保留HLA等位基因上的克隆性新抗原主要存在于MPR组患者扩增的SCNA中，提示HR基因突变可能通过协调SCNA ITH和HLA LOH，以补偿克隆性新抗原的数量，最终增强对新辅助免疫治疗的反应。

最后，研究者们用公共NSCLC队列进一步验证，以确认HR基因突变在治疗结果预测中的能力。结果显示，在不同的治疗方案和临床病理特征下，免疫治疗反应较好的患者普遍有着更高的HR通路突变。此外还观察到免疫治疗患者中HR突变带来的TMB升高和更长的生存期，以及多种族无治疗样本中HR通路的大量改变，这些均支持HRD作为新型NSCLC免疫治疗的生物标志物的潜力。

总之，本研究表明HR基因缺失和由此产生的HRD事件与NSCLC新辅助免疫治疗的治疗获益相关，并基于公共队列验证了此发现，HRD检测或许能成为指导NSCLC患者免疫新辅助和免疫治疗决策的有力工具。

参考文献

Zhou Z, Ding Z, Yuan J, et al. Homologous recombination deficiency (HRD) can predict the therapeutic outcomes of immuno-neoadjuvant therapy in NSCLC patients. J Hematol Oncol. 2022 May 18;15(1):62. doi: 10.1186/s13045-022-01283-7. PMID: 35585646; PMCID: PMC9118717.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

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