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刘强教授:从理论到实践,PI3K/mTOR抑制剂突破CDK4/6抑制剂耐药窘境

2022年09月05日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

目前CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经成为激素受体(HR)+/HER2-晚期乳腺癌(ABC)患者的标准一线治疗,然而尽管疗效优越,但耐药依旧不可避免。近日,中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤医院刘强教授团队发表一项研究,显示PI3K/AKT/mTOR通路在CDK4/6抑制剂耐药中具有重要作用。随着对CDK4/6抑制剂耐药机制的明晰和治疗药物的推陈出新,PI3K抑制剂、mTOR抑制剂等靶向药物已经成为耐药后的有效治疗选择,这些药物的序贯使用使得HR+乳腺癌患者的生存不断延长。

               
刘强
教授、主任医师、研究员、博士生导师

中山大学孙逸仙纪念医院外科主任
逸仙乳腺肿瘤医院执行副院长、乳腺外科主任
中南大学湘雅医学院七年制临床医学专业毕业
新加坡国立大学医学院外科博士
哈佛大学Dana Farber癌症中心讲师
ESO-ESMO年轻乳腺癌国际共识专家组成员
日本京都乳腺癌共识专家组成员
亚洲乳腺癌协作组成员
中国肿瘤临床学会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员

广东省医学会乳腺病学分会主任委员

广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会候任主任委员

PI3K/AKT/mTOR抑制剂有效逆转CDK4/6抑制剂耐药

凭借优异疗效,CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经成为HR+/HER2-ABC患者的标准一线治疗方案。然而10%~20%的患者为原发性耐药,而初治敏感的患者亦不可避免会在治疗过程中发生继发性耐药。已知CDK4/6抑制剂的耐药机制包括CDK4或CDK6过表达,Rb丢失,以及PI3K/mTOR等旁路活化。其中,PI3K/mTOR通路是细胞周期进展的关键上游调节通路,有临床前研究显示PI3K/mTOR抑制剂和CDK4/6抑制剂具有协同作用。但是PI3K/mTOR在CDK4/6抑制剂耐药中的确切机制还不清楚。

近日,刘强教授团队发表的一项研究对CDK4/6抑制剂耐药机制进行阐述[1]。研究发现哌柏西利耐药细胞中,PI3K/mTOR通路高度活化,这一信号通路活化可导致更多4E-BP1发生磷酸化,进而使得Cyclin D1和CDK4翻译增加,蛋白表达水平显著升高,使得肿瘤增殖持续加速,不再受CDK4/6抑制剂控制,从而导致对CDK4/6抑制剂耐药。

研究进一步显示使用PI3Kα抑制剂Alpelisib或mTOR抑制剂依维莫司可降低Cyclin D1和CDK4蛋白水平,恢复哌柏西利敏感性。之后,研究又建立移植瘤小鼠模型,分别接受对照,哌柏西利,Alpelisib或依维莫司单药,及哌柏西利联合Alpelisib和依维莫司治疗。结果显示哌柏西利,Alpelisib或依维莫司单药仅对移植瘤生长具有边缘抑制作用,而联合治疗组显著抑制肿瘤生存,表明体内实验中,PI3K/mTOR抑制剂可恢复哌柏西利敏感性。且小鼠接受联合治疗安全性良好,没有毒性迹象。同时,研究对哌柏西利治疗进展患者的肿瘤样本进行评估,显示患者Cyclin D1,CDK4,p-AKT和p-4E-BP1蛋白水平显著升高,验证了细胞实验结果。

研究首次发现Cyclin D1和CDK4蛋白表达水平升高可单纯由翻译过程加速介导,翻译增加能够导致CDK4/6抑制剂耐药,并证实了PI3K/mTOR通路在CDK4/6抑制剂耐药中的重要作用,并显示PI3K/mTOR抑制剂有助于恢复CDK4/6抑制剂敏感性。该研究发现了乳腺癌CDK4/6抑制剂的耐药机制和相关生物标志物,为CDK4/6抑制剂耐药机制提供了生物学解释,并为耐药后治疗策略贡献了理论基础,具有巨大的转化价值。

证据确立,两大研究力证CDK4/6抑制剂耐药后优选策略

BYLieve研究证实Alpelisib在CDK4/6抑制剂进展后PIK3CA突变患者中的疗效

PI3K/mTOR抑制剂在克服CDK4/6抑制剂耐药中的作用在临床中也不断被验证。BYLieve是一项多中心2期研究[2]。研究入组经过CDK4/6抑制剂治疗后PIK3CA突变阳性的HR+/HER2-ABC患者。患者接受Alpelisib+氟维司群治疗。主要终点是6个月时无进展患者比例。

121例患者入组,结果显示6个月无进展患者比例为50.4%,中位无进展生存期(PFS)7.3个月,6个月PFS率为54%,中位总生存(OS)为17.3个月,显示出该方案的良好活性。最常见≥3级不良事件(AE)包括高血压和皮疹。没有治疗相关死亡发生。

BYLieve研究是第一项证实PI3Kα选择性抑制剂Alpelisib在CDK4/6抑制剂治疗进展后PIK3CA突变患者中疗效的前瞻性研究,树立了CDK4/6抑制剂治疗后的标准治疗,因而成为此类患者的耐药后精准疗法和优选后续方案。

TRINIYI-1研究初证mTOR抑制剂可克服CDK4/6抑制剂耐药

TRINITI-1研究是一项多中心Ⅰ/Ⅱ期研究,探索了HR+/HER2-ABC患者在CDK4/6抑制剂治疗进展后,依维莫司+依西美坦+Ribociclib方案的疗效和安全性[3]

95例疗效评估患者中,24周临床获益率(CBR)为41.1%,远超10%的预设阈值。中位PFS为5.7个月,1年PFS率33.4%。常见AE包括中性粒细胞减少和黏膜炎,没有3~4级QT间期延长等严重AE报道。方案安全性与各个药物已知安全性一致,没有观察到新的安全性信号。

依维莫司+依西美坦+Ribociclib方案在CDK4/6抑制剂耐药后显示出活性和良好安全性,初步证实了PI3K/mTOR通路阻滞在CDK4/6抑制耐药后的重要作用,值得进一步在Ⅲ期研究中继续进行验证。

而多项真实世界研究已经在临床实践中验证了依维莫司在CDK4/6抑制剂耐药后的作用。一项研究回顾性分析79例接受过CDK4/6抑制剂治疗进展后接受依维莫司治疗的患者数据,显示依维莫司中位PFS 3.8个月,中位OS 22.6个月,和未接受过CDK4/6抑制剂治疗患者具有类似OS[4]。一项中国真实世界研究对哌柏西利治疗进展后患者治疗数据进行分析,结果显示接受哌柏西利进展后治疗的中位PFS 3.1个月,接受HDAC抑制剂治疗的中位PFS 2.6个月,而依维莫司治疗的中位PFS达到5.1个月,显示出依维莫司良好的疗效优势[5]。这些真实世界研究在广泛人群中验证了依维莫司在CDK4/6抑制剂治疗进展后的作用,为其临床应用增添了多层次证据。

纳入权威指南推荐,PI3K/mTOR抑制剂开创耐药后治疗新格局

目前CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经成为HR+/HER2-ABC患者的标准一线治疗方案。然而尽管疗效良好,耐药最终仍会发生,目前已知多种机制可介导CDK4/6抑制剂耐药,其中PI3K/AKT/mTOR通路活化在其中起到关键作用。尽管目前CDK4/6抑制剂后的最佳治疗方案还不确定,但是越来越多的证据逐渐浮出水面,证实PI3K/mTOR通路抑制是克服耐药的重要策略。

目前这一策略已经获得国内外权威指南的推荐。基于BYLieve研究获益,第6届晚期乳腺癌国际共识会议(ABC6)推荐,Alpelisib+内分泌治疗作为PIK3CA突变患者的二线治疗。《中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南及规范》(CACA-CBCS指南)中,推荐mTOR抑制剂依维莫司联合内分泌治疗作为接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者二线治疗策略。

专家寄语

总而言之,不断寻找有效手段克服耐药是保证肿瘤患者长治久安的必由之路。研究已发现PI3K/mTOR通路是CDK4/6抑制剂及内分泌耐药HR+乳腺癌患者的重要靶点。PI3K及mTOR抑制剂有可能成为此类耐药患者的良好治疗策略,对HR+患者的耐药后治疗格局产生深远影响。期待研究进一步深入,积累更多高级别证据,推动临床实践不断改善,为患者带来生存突破和希望。


MCC号AFI22082171有效期2023-08-26,资料过期,视同作废。

注:Alpelisib尚未在中国大陆获批乳腺癌适应症。本材料仅供医疗卫生专业人士学术参考。本资料目的在于提高疾病领域的相关知识,提高疾病认知的水平、非广告用途。


参考文献

[1] Cai Z, et al. Overexpressed Cyclin D1 and CDK4 proteins are responsible for the resistance to CDK4/6 inhibitor in breast cancer that can be reversed by PI3K/mTOR Inhibitors. SCIENCE CHINA Life Sciences. 2022 Jul 1.

[2] Rugo HS, et al. Alpelisib plus fulvestrant in PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive advanced breast cancer after a CDK4/6 inhibitor (BYLieve): one cohort of a phase 2, multicentre, open-label, non-comparative study. Lancet Oncol. 2021;22(4):489-498.

[3] Bardia A, et al. Phase I/II Trial of Exemestane, Ribociclib, and Everolimus in Women with HR +/HER2 - Advanced Breast Cancer after Progression on CDK4/6 Inhibitors (TRINITI-1). Clin Cancer Res. 2021;27(15):4177-4185.

[4] Mo H, et al. Real-World Outcomes of Everolimus and Exemestane for the Treatment of Metastatic Hormone Receptor-Positive Breast Cancer in Patients Previously Treated With CDK4/6 Inhibitors. Clin Breast Cancer. 2022;22(2):143-148.

[5] Li Y, et al. A multicenter analysis of treatment patterns and clinical outcomes of subsequent therapies after progression on palbociclib in HR+/HER2- metastatic breast cancer. Ther Adv Med Oncol. 2021;13:17588359211022890.



责任编辑:Hedy 
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评论
2022年09月06日
李占林
河北北方学院附属第一医院 | 中医科
PI3K/AKT/mTOR抑制剂有效逆转CDK4/6抑制剂耐药
2022年09月06日
许慧芹
徐州医学院第二附属医院 | 肿瘤科
。随着对CDK4/6抑制剂耐药机制的明晰和治疗药物的推陈出新,PI3K抑制剂、mTOR抑制剂等靶向药物已经成为耐药后的有效治疗选择,这些药物的序贯使用使得HR+乳腺癌患者的生存不断延长。
2022年09月06日
万军鸽
叶县人民医院 | 血液肿瘤科
从理论到实践,PI3K/mTOR抑制剂突破CDK4/6抑制剂耐药窘境