自2002年曲妥珠单抗原研药在我国获批上市以来，揭开了HER2靶向疗法乳腺癌治疗的序幕，已成为HER2阳性乳腺癌患者的治疗基石，而帕妥珠单抗的问世，也开启了双靶治疗的新征程。本期【愈她20年】系列访谈特邀郑州大学第一附属医院李靖若教授，许昌市中心医院孙毅教授，从临床与药学角度对话先声，畅谈曲帕双靶联合治疗在HER2阳性乳腺癌治疗中举足轻重的作用。
郑州大学第一附属医院乳腺外科副主任
中国抗癌协会第一届肿瘤整形外科专业委员会委员
河南省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
河南省健康科技学会乳腺专业委员会 主任委员
河南省抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副主任委员
河南省医学会乳腺病学分会副主任委员
河南省妇幼保健协会乳腺专业委员会副主任委员
河南省生命关怀协会乳腺癌专业委员会委员
河南省医院协会乳腺疾病管理与创新分会副主任委员
曲妥珠单抗原研药治疗HER2阳性乳腺癌患者带来的临床获益及其切实感受？
李靖若教授：1998年曲妥珠单抗原研药在美国获批上市，2002年在中国上市，惠及了全球患者372+万，中国患者48+万，见证了曲妥珠单抗原研药二十年生存获益。
在HER2阳性早期乳腺癌领域，2008年曲妥珠单抗原研药辅助适应症在中国获批。以曲妥珠单抗原研药为基础的靶向辅助治疗时代正式开启，HERA研究[1]显示曲妥珠单抗原研药1年辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌10年无病生存期（DFS） 率为69%，6年DFS率达87.6%。APHINITY研究[2]显示曲帕双靶治疗HER2阳性早期乳腺癌6年无侵袭性疾病生存（IDFS） 率高达90.6%，验证了其强势疗效。
而在新辅助治疗领域，经典的NOAH研究[3]提示pCR率可以从19.5%提高到38.5%，3年无事件生存率（EFS）从56%提升至71%。NeoSphere研究结果[4]进一步证实妥妥双靶方案的新辅助疗效。
在HER2阳性晚期乳腺癌领域，H0648g研究[5]与经典的M77001研究[6]结果进一步验证了曲妥珠单抗的治疗疗效，并确立了曲妥珠单抗在HER2阳性晚期乳腺癌一线标准治疗的地位。CLEOPATRA研究[7]更是以史上前所未有的长达57.1个月的总生存期（OS）获益，看到妥妥双靶+化疗方案的强势疗效。
在临床实践中我们也看到，未经抗HER2治疗的HER2阳性乳腺癌患者预后极差，曾被称为“粉红丝带上的黑蝴蝶”。而自从曲妥珠单抗和帕妥珠单抗问世以后，双靶治疗时代对于HER2阳性乳腺癌而言，无论是早期的治愈还是晚期的解救，都使患者获得了巨大的生存获益，而我们也终于俘获了这只“黑蝴蝶”。
目前国内已有曲妥珠单抗生物类似物出现，请您结合指南及临床诊疗现状谈谈对两者的看法？
李靖若教授：生物类似药是指在质量安全性和有效性方面与获批注册的参照药相似的生物制品。自2019年以来，国内也有几款生物类似药的上市，而曲妥珠单抗的生物类似药目前也都进入到医院，在临床上得到应用。NCCN指南明确指出：由FDA批准的生物类似药可以作为曲妥珠单抗的合适替代，2020年欧洲药品管理局（EMA）也给出了积极的审批意见。但是到目前为止，国内的曲妥珠单抗生物类似物并未获得FDA批准。
在临床实践中，我们也应避免曲妥珠单抗和生物类似药的互换，究其原因，荟萃分析揭示生物类似药互换后，患者停药比例增加[8]，存在一定潜在风险。第二，虽然生物类似物有大剂量和小剂量之分，可能在临床使用中较为灵活，但是原研药在余液管理方面，已积累近20年经验，有独有的储存和配置的方式。可用配的稀释液（含1.1%苯甲醇）溶解，在2～8℃下稳定保存28天[9]，正好符合患者化疗周期，余液继续使用也可避免浪费，节约患者治疗费用。而生物类似药能否降低余液保存引起的运营成本和风险目前尚无确切定论。
第三，曲妥珠单抗原研药在2017年被纳入国家医保目录，并其后两次降价，在价格方面也有一定的优势。最后，大量的循证医学证据和真实世界研究都表明了原研曲妥珠单抗出色的疗效和极佳的安全性，因此，在临床上我并不会排斥生物类似物的应用，但是可能更倾向使用原研曲妥珠单抗，而谨慎选择生物类似物。
许昌市中心医院乳腺甲状腺科主任
河南省医学会甲状腺外科分会副主任委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员
河南省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
河南省医师协会乳腺疾病专业委员会常务委员
许昌市医学会乳腺疾病、甲状腺外科专业委员会主任委员
当前HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的标准方案？
孙毅教授：众所周知，在全球范围内，乳腺癌以每年新增大概26万的数据跃居全球第一大癌种。而我国以每年新增42万占据女性患者恶性肿瘤发病第一位。我国诊断为乳腺癌的患者平均年龄为45到55岁，所以治愈乳腺不仅对个人、对家庭、甚至对国家的发展都有重大的意义。随着我国群众对乳腺癌筛查的重视，早期乳腺癌就诊率也逐年提高，而早期乳腺癌是仅有的治愈机会。新辅助治疗是早期乳腺癌治疗的关键组成部分，除了大家所熟悉的乳腺癌新辅助治疗可以把不可手术的乳腺癌变成可手术，把不可保乳、保腋窝变成可保乳、保腋窝外，也可利用新辅助治疗的疗效、药敏信息来指导术后辅助治疗，为HER2阳性乳腺癌患者走上治愈之路保驾护航。
如上述李教授所提及的，新辅助治疗中的经典研究NeoSphere[4]成果于2012年发表在Lancet Oncology，结果显示病理完全缓解率较单靶显著提高。 而后NeoSphere研究的5年数据分析亦显示曲帕双靶可以带来PFS的获益（86% vs 81%）。原因主要有两个方面：第一，二者联合应用通过作用于HER2蛋白胞外不同结构域而阻断同、异源二聚体形成，进而阻断其下游信号传导，抑制肿瘤细胞增殖；同时，二者的ADCC作用叠加，具有协同作用，激活免疫NK细胞彻底清除肿瘤细胞。
此后，多项新辅助研究结果显示双靶治疗可以进一步提高pCR率和EFS，降低复发风险，改善患者预后；因此，可以说曲帕双靶联合治疗方案是HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的标准方案。
目前的研究结果是否支持pCR作为新辅助注册临床研究的主要终点？
孙毅教授：在我们的临床工作中，特别是新辅助治疗中，大家都在追求pCR，但pCR与患者的长期生存到底有多大的关联也是临床中重要的话题。目前，HER2阳性乳腺癌新辅助治疗，除了经典的曲帕双靶外，临床上也出现了生物类似药和TKI进入新辅助治疗，而且有些取得了非常不错的pCR。其实获得pCR的人群，其临床远期获益亦相应改善，这已经被不同研究及荟萃分析所证实，但问题在于目标研究方案带来的pCR率的提高未能转化为该方案治疗人群的远期生存获益。
2012年FDA启动了一项大型荟萃分析[10]，以验证pCR率是否能作为生存的替代终点，分析提示获得pCR的患者其生存可得到改善，对于TNBC和HER2＋／HR－且接受曲妥珠单抗治疗的患者pCR与长期预后的关联度最好；但汇总分析未能验证pCR可作为 EFS 和 OS 改善的替代性终点。为进一步探索pCR和患者长期预后的相关性，多项研究对此进行了尝试。英国医学会《英国医学杂志》正刊在线发表欧洲癌症研究院等权威机构的研究报告显示，在早期乳腺癌的新辅助治疗注册临床研究中，不应使用pCR作为主要终点。
总之，pCR能否全面转化为良好的远期疗效需要有相当的数据支持，对于当前比较火热的生物类似药和TKI，可能近期疗效不错，但我们最终目的是让患者获得高质量的长期生存。而迄今为止，高质量研究认为pCR不应作为PFS和OS的替代终点。目前曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的双靶方案数据成熟度最好，已有大量的临床研究证实其近期疗效可以转变为远期疗效，是临床首选新辅助治疗方案。
总而言之，“妥妥”双靶已经在HER2阳性乳腺癌治疗中占据了重要地位，而且在新加坡和中国台湾地区帕妥珠单抗说明书中明确指出，其所联用的曲妥珠单抗应为原研产品。因此，即使是生物类似药的出现也无法轻易撼动其基石地位，期待曲妥珠单抗原研药持续造福更为广阔的HER2阳性乳腺癌患者。
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[2] Piccart M. Procter M.Fumagalli D.et al.Adiuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer in the APHINITY Trial:6 YearsFollow-Up.J Clin Oncol.2021 Feb 4:JCO2001204.
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[4] Gianni L, et al. 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial. Lancet Oncol.2016 Jun;17(6):791-800.
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[10] Cortazar P, et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet. 2014 Jul 12;384(9938):164-72. doi: 10.1016/S0140-6736(13)62422-8. Epub 2014 Feb 14. Erratum in: Lancet. 2019 Mar 9;393(10175):986.
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