不期朱夏尽，凉吹暗迎秋。转眼间，秋候已至，在2022年8月6日，BMS肿瘤免疫四季论坛·秋愈再启新程，畅谈肿瘤免疫治疗前沿进展。【肿瘤资讯】特别邀请到中山大学肿瘤防治中心的傅剑华教授、汕头大学医学院附属肿瘤医院的林英城教授、中国医学科学院肿瘤医院深圳医院的于振涛教授，共同就免疫治疗在消化道肿瘤和胸部肿瘤的治疗现状及未来探索进行分享。
另辟蹊径巧用免疫治疗，
食管癌术后辅助迎来里程碑式研究
局部地区高发，与饮食相关，我国食管癌发病特点解析
傅剑华教授：早期食管癌其实并无特异性症状，吞咽不适或异物感是中晚期患者才有的明确症状。我国食管癌的分布规律为局部地区高发，一是太行山区周围省份，如河南、河北、陕西、山西一带；二是沿海地区，如安徽、福建、广东、浙江的沿海地区；三是西北地区，特别是哈萨克族、维吾尔族等少数民族聚居区域，均是食管癌的高发地区。
目前有关食管癌的发病原因最为肯定的是进食腌制食品，即富含亚硝酸盐类致癌物质的食品。非洲地区和我国食管癌都以鳞癌为主，但前者的致癌原因与喝酒关系密切，而我国的流行病学调查数据显示，饮酒与食管癌的发生有一定关系，但并非是最强的致病因素。
总体而言，消化道肿瘤的发生基本与饮食相关，而诸如辐射、微生物等相关研究很多，但实际未得到最后的肯定。
NEOCRTEC5010研究奠定新辅助同步放化疗标准治疗，术后辅助仍需探索
傅剑华教授：肿瘤治疗的目标一是提高生存率，二是提高生活质量，但在临床实践中两者往往难以兼得，特别是外科手术，具有一定的破坏性，对食管癌患者的生活质量会产生较大的影响。如今，以一刀切的办法来解决食管癌的时代已经过去了，尤其对于局部晚期食管癌，更讲究综合治疗。由我牵头的 NEOCRTEC5010研究开启了局晚期食管癌新辅助同步放化疗+手术的新治疗模式，彼时还尚未有免疫治疗，但从NEOCRTEC5010研究数据来看，新辅助放化疗+手术对比单纯手术的5年总生存（OS）率提高了10%，这一结果比较令人满意。
近年来，食管癌患者的生存率提高较为明显，一是随着胃镜更多被纳入健康人群的体检项目，早诊早治的患者增多了；二是外科技术的提高，特别是腔镜的应用，使得手术的标准化、规范化和彻底性得到了很大的提升；三是综合治疗的应用。
目前通过单纯手术，食管癌患者的5年OS为45%~50%，如果再加上术前放化疗，则可达到59%左右。基于包括NEOCRTEC5010在内的多项研究，食管癌术前放化疗+手术获得美国NCCN指南及中国CSCO指南双重推荐用于局部晚期食管癌的标准治疗，但对于食管鳞癌的术后治疗，NCCN指南并无推荐方案，我国的CSCO指南对接受新辅助后淋巴结阳性的食管鳞癌III级推荐辅助化疗，但对未接受新辅助的食管鳞癌患者不局限于淋巴结阴性或阳性，II级推荐辅助放疗、辅助化疗+放疗、辅助化疗，也并无标准治疗推荐。而CheckMate-577研究的问世，为食管癌辅助治疗带来了新选择。
免疫前移改写治疗格局，食管癌术后辅助迎来里程碑式研究
傅剑华教授：近年来，免疫治疗不断前移，正在改变食管癌治疗格局。在食管癌围手术期治疗领域，CheckMate-577研究以其庞大的入组病例数及可靠的研究数据改写了NCCN指南，也改变了全球食管癌术后辅助治疗的格局，是一项具有里程碑意义的研究成果。既往对于术前已进行过放化疗的食管癌患者，术后并无更好的治疗方法，但CheckMate-577研究另辟蹊径使用免疫治疗，为食管癌术后辅助治疗带来了很好的补充。由于我国目前进行术前新辅助治疗的患者比例并不多，未来或可进一步探索术后化疗与免疫治疗在术前未进行过新辅助治疗患者的疗效。
全线布局，
纳武利尤单抗开启上消化道肿瘤免疫治疗新时代
CheckMate-648研究奠定晚期食管癌免疫联合治疗地位
林英城教授：2022年2月，CheckMate-648研究最新结果在国际权威期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)上在线发表，其对晚期食管癌的治疗产生了重要影响，奠定了免疫联合治疗在晚期食管癌中的地位。
首先，就研究设计而言，CheckMate-648是一项III期、随机、全球多中心临床研究，旨在评估以纳武利尤单抗为基础的免疫联合疗法，对比单独化疗（氟尿嘧啶+顺铂）用于晚期或转移性食管鳞癌一线治疗的疗效。该研究纳入了包括中国患者在内的970名患者，是迄今为止食管鳞癌免疫治疗领域最大的入组人群。同时，该研究还设计了双终点指标，也极具特色。
其次，就目前公布的研究数据来看，纳武利尤单抗联合化疗全人群中位OS均显著优于单纯化疗组，PD-L1阳性者表现更卓越。在PD-L1阳性患者中，纳武利尤单抗联合化疗组的OS长达15.4个月，较化疗组延长了6.3个月，死亡风险降低46%。在客观缓解率方面，全人群的客观缓解率（ORR）提高至47%，较化疗组提升20%，在PD-L1阳性患者中客观缓解率（ORR）提高至53%，较化疗组提升33%，其对于食管癌患者意义重大，因为肿瘤缩小可以改善其吞咽困难症状。
最后，在安全性方面，纳武利尤单抗免疫联合治疗组未发现新的安全信号，毒副反应相对较轻。整体而言，纳武利尤单抗免疫联合治疗不仅疗效可靠，而且毒副作用轻，因此该研究成果得到了国际及国内官方机构的一致认可。更为可喜的是，近日我国国家药监局亦新增纳武利尤单抗联合化疗一线治疗晚期食管癌的适应证。期待未来纳武利尤单抗双免治疗亦能获批，为不愿意接受化疗或是无法承受化疗的中国晚期食管癌患者带来新的治疗选择。
晚期胃癌迎来新突破，纳武利尤单抗联合化疗获权威指南一线推荐
林英城教授：CheckMate-649研究对晚期胃癌治疗可谓意义重大。早先曾有曲妥珠单抗治疗HER2阳性胃癌，较化疗延长了两三个月的生存时间，但整体而言最近十几年来胃癌药物治疗一直未曾有新的进展，直至CheckMate-649研究中纳武利尤单抗联合化疗带来了中位OS的显著延长，尤其是对于CPS≥5人群，OS可提升近半年时间。
此外，在2022年6月公布的2年随访数据还显示，纳武利尤单抗联合组中晚期胃癌患者的2年生存率近40%，并且全人群ORR提高至66%，PFS接近翻倍（8.5个月 vs. 4.3个月），DOR达12.5个月。更令人惊喜的是，从此次公布的结果来看，不仅一线治疗的PFS明显延长，患者停药或二线更换药物以后，无二次进展生存期（PFS2）仍然能够延长：CPS≥5人群中，纳武利尤单抗联合化疗组的中位无二次进展生存期（PFS2）为 14.2个月，近2倍于化疗组（7.6个月）。这也提示我们，好药要先用，在一线应用免疫治疗后可以改变肿瘤的微环境，可能为下一步治疗创造一些机会，值得进一步探讨。同时，在药物安全性上，纳武利尤单抗联合化疗亦是安全可控的。总体而言，CheckMate-649研究确实是一项可以改变临床实践的突破性研究，目前基于该研究结果，美国NCCN指南以及我国的CSCO等指南均将其作为一线治疗的推荐。
全线布局填补空白，纳武利尤单抗引领上消化道肿瘤免疫治疗新征程
林英城教授：近年来，纳武利尤单抗在食管癌、胃食管连接部癌、胃癌开展了系列研究，其布局可谓非常接地气。在我国，上消化道肿瘤是一类非常恶性的肿瘤，发病率与死亡率在全球范围均位居前列。既往对于此类肿瘤都是以外科治疗为主的综合治疗，但遗憾的是很多患者因为局部病变较为晚期而无法单纯手术治疗，为其获益带来一定的阻碍，而现有的药物治疗亦未能很好地满足临床需求，因而纳武利尤单抗在上消化道肿瘤进行布局，并且取得了阳性结果，可谓意义重大。
特别值得一提的是，CheckMate-577研究为食管癌或胃食管连接部癌辅助治疗带来了突破性进展。既往对于新辅助治疗后未能获得病理学完全缓解的患者，常束手无策，而CheckMate-577研究则解决了这一问题，填补了临床空白。目前，纳武利尤单抗已成为首个且唯一覆盖上消化道肿瘤一线治疗的PD-1/PD-L1抑制剂，无论组织学分型（鳞癌、腺癌）与肿瘤部位（胃、食管、胃食管连接部），而且实现了从晚期后线、晚期一线到围术期的全覆盖，可以说纳武利尤单抗引领了上消化道肿瘤免疫治疗的新征程。
多瘤种获益免疫联合治疗实力彰显，
有效更安全化解临床困局
强有力证据支持，食管癌术后辅助治疗有据可依
于振涛教授：在2021 ESMO年会上，CheckMate-577研究更新结果公布，其为食管癌术后辅助治疗带来了一线曙光。其实既往各类指南对于食管癌术后辅助治疗并无明确规定，例如美国NCCN指南对于食管鳞癌R0切除后更多推荐进行术后随访。对于姑息切除或R1、R2切除的患者，我们可能会给予术后辅助化疗；对于肿瘤残存、淋巴结阳性的患者，按照传统的经验可能会给予术后辅助放疗。而CheckMate-577研究结果的公布，却为临床带来了新的选择：纳武利尤单抗组中位无病生存期（DFS）为22.4个月，降低了33%的疾病复发或死亡风险（对照组为10.4个月，HR=0.67)；探索性终点无远处转移生存期（DMFS）为29.4个月，而对照组为16.6个月，降低了29%远处转移或死亡风险（HR=0.71)。同时，在患者的生活质量、治疗安全性上纳武利尤单抗治疗也表现不错，可控可耐受，未发现新的不良反应信号。也正是基于CheckMate-577优秀的研究结果，纳武利尤单抗联合化疗用于食管癌术后辅助治疗被写入了CSCO指南、NCCN指南等权威指南。
但CheckMate-577研究在取得良好获益的同时，其实有一定的前提条件，即患者术前要求进行同步放化疗。事实上，在我国真正能够进行同步放化疗的中心并不是很多，仅有30家左右，这也意味着在我国仅有很小比例的患者会进行术前同步放化疗。因此，在未来的临床应用中，需要注意应用的指征。
其实我国从2008年开始，在进行NEOCRTEC5010研究时便不断摸索同步放化疗的放射剂量标准等问题，并奠定了同步放化疗在食管癌新辅助治疗中新标准。随着CheckMate-577研究带来的证据支撑，术前同步放化疗加上术后免疫辅助治疗将为我国食管癌患者带来更好的远期生存。
出人意料化解困局，免疫双星在胸部肿瘤获益显著
于振涛教授：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免联合方案对于恶性胸膜间皮瘤的疗效表现显著。恶性胸膜间皮瘤本身并非是高发的胸膜恶性肿瘤，其发病与石棉接触史相关，西方国家发病率相对东方更多一些。多年来，临床对于恶性胸膜瘤的治疗并无很好的办法，过去对于局限于胸膜的间皮瘤可能要经历全肺全胸膜的切除，但患者的远期生存往往不会超过2年，并且患者在进行强力的化疗药物治疗后仍然很快会出现复发，因而恶性胸膜间皮瘤是一种恶性程度极高且极为难治的肿瘤。而“O+Y”联合方案的问世，将恶性胸膜间皮瘤的3年生存率达23%，死亡风险显著降低27%，可以说取得了出人意料的疗效，为胸膜间皮瘤患者带来了更多的生存机会。
纳武利尤单抗联合伊匹木单抗已于2015年10月获批成为全球首个获得监管机构批准的免疫肿瘤药物联合疗法，目前已在全球超过50个国家和地区获批共7个瘤种，期待未来更多适应证在中国获批，造福更多患者。
中山大学肿瘤防治中心胸外科
食管癌外科首席专家
现任广东省食管癌研究所所长
中国医师协会胸外科医师分会第四届委员会副会长
中国抗癌协会食管癌专业委员会第六届委员会副主任委员
中国抗癌协会纵隔肿瘤专业委员会第一届委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）第三届常务理事
中华医学会胸心血管外科学分会食管疾病学组副组长
广东省抗癌协会食管癌专业委员会第五届委员会名誉主任委员
广东省医师协会胸外科医师分会第三届委员会主任委员
广东省医学会胸外科分会副主任委员
学术兼职：
中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专家委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事，小细胞肺癌专委会委员
中国抗癌协会临化疗专业委员会委员
中国医药教育学会肿瘤免疫治疗专委会常务委员
中国南方肿瘤合作组(CSWOG)常务理事
广东省医学会肿瘤专委会副主任委员
广东省临床医学会精准医疗专委会副主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会副会长
广东抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会副主任委员
广东省健康管理学会肿瘤防治专业委员会副主任委员
广东省药学会乳腺癌临床用药指导委员会副主任委员
广东省医学教育学会肿瘤学专委会副主任委员
专业特长：对肺癌、淋巴瘤、食管癌、胃肠道肿瘤、乳腺癌、生殖细胞瘤等肿瘤的多学科综合治疗和晚期癌症的姑息治疗有丰富的临床经验。 主持承担国家中医药科技攻关项目、广东省科技攻关项目、广东省医学科研基金、广东省中医药管理局、汕头大学技攻与发展基金、汕头市科技攻关项目多项。在国内、外核心期刊上发表学术论文70多篇，获汕头市科技进步壹等奖一项。
中国医学科学院肿瘤医院深圳医院胸外科主任
英国皇家外科学院院士（FRCS）
中国抗癌协会食管癌专业委员会名誉主任委员
中国抗癌协会纵隔肿瘤专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会常委
中国抗癌协会理事
中国医师协会胸外科分会常委
广东省医学会胸外科分会副主任委员
欧洲胸外科医师学会(ESTS)会员
国际肺癌协会(ITMIG)会员
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