免疫治疗如免疫检测点抑制剂（ICB）药物被获批用于晚期癌症患者。目前免疫检查点抑制剂治疗的预测疗效的分子标志物包括TMB、MSI/MMR等指标[1-3]。目前有部分研究通过WES检测研究特定的基因变异与ICB疗效的相关性，但受到样本量等多个因素限制。本文通过汇总多个队列WES测序数据和临床数据进行分析以鉴别ICB治疗疗效预测分子标志物。
本研究[4]共汇总6个免疫治疗队列中的WES数据和临床数据共319名患者（黑色素瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌、头颈部肿瘤）。为了后续的研究，将队列分为两组：免疫敏感组（完全反应、部分反应）和免疫无反应组（疾病进展组）共272名患者。通过对这两个队列进行进一步分析发现TMB和患者年龄与免疫治疗敏感性相关，这一结论与其他研究一致。
采用2步法分析具体基因变异和免疫治疗疗效相关性，通过 fishHook 分析WES中检测的基因，通过多次校正发现BCLAF1、KRAS、BRAF和TP53这四个基因对免疫治疗具有显著的预测性。其中BRAF和KRAS基因在免疫敏感组中富集，而TP53则是在免疫无反应中富集。KRAS基因与免疫疗效相关性在其他癌种如肺癌和结直肠癌中也有相应的报道[5,6]，TP53基因在小队列肺癌患者中也有相应的研究[7]，本文结果也进一步验证了其他研究。BCLAF1编码一种转录抑制因子，可调节 1 型干扰素反应。数据表明BCLAF1基因多出现在高TMB免疫无反应的癌症患者中，是免疫治疗疗效负向因子。
通过同样的方法研究人员确定MAPK信号通路、p53相关通路和和免疫调节信号通路变异与免疫检查点抑制剂疗效具有相关性。
将免疫疗效预测显著的基因、信号通路与其他预测变量(如年龄、肿瘤类型和肿瘤突变负荷)结合起来建立一种免疫预测工具—癌症免疫治疗反应分类器(CIRCLE)。通过与 FoundationOne CDx (FO)计算TMB相比，CIRCLE预测灵敏度提高了 10.5%（CIRCLE：75.5%，FO-TMB：68.3%），特异性提高了 11.0%（CIRCLE：70.9%，FO-TMB：63.8%），结果表明CIRCLE预测免疫疗效更好。
选择了一个黑色素瘤队列 ( n = 124) 和一个非小细胞肺癌队列 ( n = 41) 进行进一步验证。验证结果表明与单独使用 TMB 的模型相比，CIRCLE的预测显著增加。
本文通过对多个队列进行具体分析发现BCLAF1、KRAS、BRAF和TP53基因和MAPK 信号通路、p53 相关通路和免疫调节信号通路可作为 ICB 反应的预测因子，并开发了癌症免疫治疗反应分类器 (CIRCLE)。与单独的肿瘤突变负荷相比，CIRCLE 对 ICB 反应的预测效果更好。
1. Fusi A, Festino L, Botti G, Masucci G, Melero I, Lorigan P, Ascierto PA. PD-L1 expression as a potential predictive biomarker. Lancet Oncol. 2015 Oct;16(13):1285-7. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00307-1. PMID: 26433815.
2. Le DT, Uram JN, Wang H, Bartlett BR, Kemberling H, Eyring AD, Skora AD, Luber BS, Azad NS, Laheru D, Biedrzycki B, Donehower RC, Zaheer A, Fisher GA, Crocenzi TS, Lee JJ, Duffy SM, Goldberg RM, de la Chapelle A, Koshiji M, Bhaijee F, Huebner T, Hruban RH, Wood LD, Cuka N, Pardoll DM, Papadopoulos N, Kinzler KW, Zhou S, Cornish TC, Taube JM, Anders RA, Eshleman JR, Vogelstein B, Diaz LA Jr. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med. 2015 Jun 25;372(26):2509-20. doi: 10.1056/NEJMoa1500596. Epub 2015 May 30. PMID: 26028255; PMCID: PMC4481136.
3. Rizvi NA, Hellmann MD, Snyder A, Kvistborg P, Makarov V, Havel JJ, Lee W, Yuan J, Wong P, Ho TS, Miller ML, Rekhtman N, Moreira AL, Ibrahim F, Bruggeman C, Gasmi B, Zappasodi R, Maeda Y, Sander C, Garon EB, Merghoub T, Wolchok JD, Schumacher TN, Chan TA. Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science. 2015 Apr 3;348(6230):124-8. doi: 10.1126/science.aaa1348. Epub 2015 Mar 12. PMID: 25765070; PMCID: PMC4993154.
4. Gajic ZZ, Deshpande A, Legut M, Imieliński M, Sanjana NE. Recurrent somatic mutations as predictors of immunotherapy response. Nat Commun. 2022 Jul 8;13(1):3938. doi: 10.1038/s41467-022-31055-3. Erratum in: Nat Commun. 2022 Aug 5;13(1):4558. PMID: 35803911; PMCID: PMC9270330.
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