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刘喆教授：特殊类型晚期肺癌患者应用抗血管生成治疗可显著获益

2022年08月16日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者存在不同部位转移，包括胸膜转移、脑转移、肝转移等，此类患者临床预后较差，极易出现病情迅速进展而危及生命。贝伐珠单抗上市以来，大大提高了晚期非小细胞肺癌患者的临床获益，为患者提供了更佳治疗选择。同时，抗血管生成联合其他治疗的A+的模式也在积极探索中，已为临床提供更多更优治疗选择，助力EGFR突变晚期NSCLC患者生存获益，助力健康中国。【肿瘤资讯】邀请首都医科大学附属北京胸科医院刘喆教授共同探讨贝伐珠单抗在特殊类型晚期非小细胞肺癌患者中的应用。

专家介绍

刘喆教授

主任医师，医学博士，硕士研究生导师

首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤一科主任，

北京肿瘤学会临床研究专委会副主任委员，

北京肿瘤学会肺癌专委会副主任委员，

北京癌症防治学会免疫不良事件管理专委会候任主任委员

中国老年医师协会肿瘤分会肺癌专业委员会常务委员，

中国医药教育协会肿瘤免疫专业委员会常务委员，

中国临床肿瘤学会CSCO非小细胞肺癌专病委员会委员，

首都医科大学肿瘤学系委员，

中国医师协会肿瘤专业委员会委员，

中国保健国际交流促进会肿瘤内科分会委员，

首届中国临床肿瘤学会CSCO青年专家委员会委员，

国际肺癌研究联合会IASLC会员。

传统胸腔积液局部治疗显著影响患者生活质量，抗血管生成治疗系统疗效获肯定

刘喆教授：恶性胸腔积液（MPE）是非小细胞肺癌常见的合并症，整体发生率约为16%，在晚期患者中发生率高达20%。临床中也常见以MPE为首发症状的患者。在一项评估MPE对IV期非小细胞肺癌患者预后影响的研究中，在26000余例患者中约5000例患者伴有MPE，比例接近1/4。并且MPE患者生存期显著低于无MPE患者。按照AJCC第八版分期，尽管MPE是胸腔局部转移，但MPE患者的生存期更类似于肺外远处转移的患者。因此，对于合并MPE的患者需要采取较为积极的治疗手段以改善预后。

我们中心多年前在Thoracic Cancer杂志发表一篇关于贝伐珠单抗治疗MPE患者的文章，尽管样本量仅20多例，但能看到在MPE患者充分引流胸腔积液的同时，给予贝伐珠单抗联合紫杉醇及铂剂化疗能够获得非常肯定的疗效。MPE患者的胸腔内PFS远高于整体患者的PFS，这是研究的亮点所在。同时，研究采用世界卫生组织对于MPE的评判标准入组患者并评价疗效。既往关于MPE的临床研究的难点在于MPE的评判标准存在一定争议，并且胸腔积液引流的具体操作过程因人而异，并无统一标准，因此恶性胸腔积液的临床研究，从临床试验的设计上有难度。但我们的研究观察到在充分引流胸腔积液的基础上进行贝伐珠单抗联合化疗的系统治疗的疗效显著。尤其对于生存期超过一年的患者来说，避免胸腔内硬化剂（例如滑石粉）的治疗，能够明显提高其生活质量。

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传统治疗手段在患者胸腔内部注入硬化剂治疗胸腔积液，可能在三个月内，胸腔积液能够得到很好控制，但之后的复发比例仍较高。并且随着硬化剂对胸膜的不断刺激、胸膜不断增厚、胸廓不断塌陷，患者在后期非常疼痛。硬化剂刺激局部产生粘连，并且异物刺激导致淋巴细胞浸润，之后出现反复渗出及粘连。胸腔积液消失之后，局部反应仍在继续，因此治疗一年之后患者常出现胸廓塌陷。这是硬化剂最主要的缺陷。随着靶向治疗时代来临，患者生存期较以往有了明显改善，如果伴随胸腔内硬化剂治疗、长期牵拉胸廓导致的疼痛，患者的生活质量会出现急剧下降。另一种局部注入胸腔内的药物化学药物，例如顺铂、博来霉素、丝裂霉素等。也可采用免疫调节剂（例如白介素），经过局部异物刺激产生局部免疫，导致对肿瘤细胞的杀伤，造成胸膜的粘连。而我们的研究中基于充分引流联合抗血管生成治疗及化疗的患者，在半年之后的生活质量均很好，不存在明显胸廓塌陷，疼痛得到明显改善，因此能够肯定这个治疗模式的疗效。

贝伐珠单抗胸腔注药在临床中有一定应用价值，进入胸腔后可通过局部作用加强胸壁吸收，对于血性积液的局部渗出的疗效较好，优于传统硬化剂或化疗药物胸腔注药。如能够规避胸腔内注药、减少对胸膜的刺激，采用A+系统治疗模式则是最佳治疗策略。

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脑转移患者预后差，A+模式有效延长生存

刘喆教授：贝伐珠单抗作为与VEGFR结合的抗体，对于脑转移患者的疗效非常好。生存期三年以上的晚期肺癌患者中，60%存在脑转移，并且脑转移是影响患者预后的最主要转移部位。是否能够迅速控制脑转移、减轻脑水肿造成的压迫症状，对于预后至关重要。在贝伐珠单抗出现之前，缺乏对脑转移有效的全程治疗手段，除立体定向放疗的局部治疗之外，诸如化疗之类的药物很难透过血脑屏障进入颅内，药物治疗乏善可陈。对于脑转移患者主要强调在全身治疗基础上进行针对脑转移的治疗，例如神经外科手术治疗、全脑放疗、立体定向治疗等。随着近二十年靶向治疗及免疫治疗的应用，脑转移的治疗策略发生明显变化。抗血管生成药物及EGFR-TKI、ALK-TKI都可改善患者症状、延长生存时间、提高生活质量。贝伐珠单抗作用于肿瘤内皮细胞，对血管的破坏具有较好的修复作用，减少细胞溢液的外渗，从而减轻水肿，有利于脑转移症状的缓解及水肿病变的逐渐吸收。通过这种机制，贝伐珠单抗联合TKI或化疗，即“A+”模式在脑转移中进行探索研究的疗效显著。

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IMpower150研究证实四药联合为肝转移患者带来生机

刘喆教授：肝转移与脑转移类似，严重影响晚期肺癌患者的的生存。由于肿瘤发展到晚期，疾病迅速进展，甚至出现崩溃式转移，因此很多合并脑转移的患者同时出现肝脏的微小转移灶，在临床中也很常见合并肝脑转移的患者。这类患者肿瘤负荷较大，生存期短，易出现严重并发症，传统化疗的疗效较差。并且肝转移患者发生骨、脑转移的风险为无肝转移患者的5.3倍，这意味着如伴有肝转移，则很大几率伴有其他脏器的转移。因此对于肝转移患者，一线治疗需要选择高效低毒手段，能够第一时间减轻肿瘤负荷、为患者赢得生机。若一线方案疗效欠佳，肿瘤迅速进展，会出现肝功异常，具体表现在转氨酶及肝脏相关生化指标的异常。

肝脏作为最常见的转移部位，与肝脏微环境密不可分。原发肿瘤随血液循环转移至肝脏，聚集于肝窦附近，发生上皮间质转化，形成转移灶。另外，肿瘤细胞借用肝脏血运丰富的环境，创造转移微环境，此时患者机体免疫状态非常差、出现各种负性免疫因子。因此免疫治疗在肝转移患者中疗效较差。回顾性研究显示，PD-L1阳性肝转移患者接受免疫治疗的疗效欠佳，PFS并无延长。因此，对于驱动基因阳性的晚期肝转移患者，主要推荐进行靶向治疗。但驱动基因阴性患者的治疗手段有限。

一项真实世界研究表明，在治疗中加入贝伐珠单抗可降低40%的疾病进展风险及37%的死亡风险。基于此研究，IMpower150研究应用免疫药物阿替利珠单抗，联合抗血管药物贝伐珠单抗，以及化疗药物，在整体人群中缓解率约为60%，接近靶向药物的有效率，且远高于传统化疗。亚组分析显示，四药联合治疗肝转移患者的ORR可达到60.8%，缓解时间达10.7个月。因此四药联合为肝转移患者提供更佳疗效。同时，安全性分析显示，四药联合并未增加新的安全性事件。主要不良反应仍为诱导化疗阶段的骨髓抑制等，及维持阶段抗血管生成治疗的高血压、免疫治疗的胃肠道不良反应为主。作为罗氏原研药物，安维汀在我国上市超过十年，临床医生对于不良反应处理已非常熟悉。基于IMpower150研究结果，国内外多个指南及共识已将免疫治疗联合抗血管生成治疗及化疗推荐作为无驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌患者的治疗策略之一。另外，IMpower150研究中纳入部分驱动基因阳性、经TKI治疗后耐药患者，研究显示经四药联合治疗后可为此类患者带来获益。因此，CSCO指南推荐EGFR突变患者一线TKI治疗失败后可换用四药联合模式。

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综上所述，对于晚期非小细胞肺癌肝转移患者，肿瘤负荷大、临床预后差，需要有效方案迅速缓解病情、提高客观缓解率。IMpower150研究结果证实免疫治疗联合抗血管治疗及化疗的四药方案具有协同作用，可强化免疫系统对肿瘤的识别及杀伤作用，疗效及安全性均得以证实。肝转移亚组分析显示四药方案的缓解率及缓解时间均较好。因此，可推荐晚期非小细胞肺癌肝转移患者行一线四药联合治疗模式。

责任编辑：Echo
排版编辑：Crystal