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十邑论坛第156期 | 走近ASCO研究进展：HER2在结直肠癌中的应用

2022年08月16日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。经过长期研究，发现HER2扩增/过表达是结直肠癌（CRC）的重要靶点。HER2不仅是抗EGFR治疗的疗效预测因子，也是可治疗靶点，多项关于抗HER2治疗的研究已经取得初步成果。第156期十邑论坛将对转移性CRC（mCRC）中的抗HER2治疗策略发展现状和方向进行总结。

苏丽玉解读

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苏丽玉

主治医师
福建省肿瘤医院腹部内科

HER2在CRC中的发展是一条漫长而曲折的道路，从阴性预测因子到阳性可作用靶点，抗HER2治疗史上存在5个重要拐点。

HER2阳性评估方法

HER2在所有肿瘤中并不完全相同。HER2是一种跨膜蛋白，通过ERBB家族中其他成员二聚化触发信号传导，调节细胞增殖、分化、粘附、迁移等作用。HER2扩增在mCRC中的发生率约为1%~3%，在RAS野生型和左侧mCRC中发生率约为5%。乳腺癌和胃癌的HER2评估方法相同，而CRC中的评分方法则有所不同。

HER2阳性取决于阳性强弱和阳性细胞百分比。目前CRC的HER2阳性判断还没有统一标准，较为常用的是HERACLES标准和MyPathway标准。二者在HER2明显阳性和明显阴性的判定上一致（表1），但是在10%~50%阳性肿瘤细胞中弱-中及强染色肿瘤中判定并不一致（表2）。因此必须与病理科医师交流沟通以意识到这些差异。

表1 CRC中HER2阳性的判定标准

表2 CRC中HER2阳性的判定标准

HER2预测EGFR抑制剂耐药

多项研究表明接受EGFR抑制剂治疗的RAS/BRAF野生型mCRC患者中，HER2阳性是EGFR抑制剂耐药生物标志物，HER2阳性患者接受EGFR抑制剂的客观反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存（OS）均较差（图1）。因此，HER2状态会影响治疗选择，包括是否使用EGFR抑制剂及抗血管生成治疗等。HER2阳性患者并非应完全排除在抗EGFR治疗之外，但是应综合考虑治疗的获益风险比。

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图1 HER2阳性CRC患者从EGFR抑制剂中获益较少

HER2扩增是一个治疗靶点

mCRC中的多个针对靶点的治疗已经成为现实，包括HER2抑制剂。关于抗HER2治疗的多项Ⅱ期研究显示抗HER2治疗的ORR为30%左右，中位PFS为4~5个月。其中MOUNTAINEER研究表现更好，ORR 52%，中位PFS 8.1个月（表3）。

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表3 CRC中抗HER2治疗的临床研究

这些HER2抑制剂表现中等，也许还需要考虑HER2过表达/扩增中的其他因素。例如HERACLES研究中，HER2基因拷贝数高的患者使用曲妥珠单抗+拉帕替尼具有更好的PFS（图2）。MyPathway研究中，仅1例KRAS突变患者接受曲妥珠单抗+帕妥珠单抗达到部分缓解（PR）（图3）。TRIUMPH研究则使用拷贝数和RTK/RAS/PI3K变异选择对曲妥珠单抗+帕妥珠单抗获益的患者（图4）。

图2 HERACLES研究中不同HER2拷贝数患者的PFS

图3 MyPathway研究中患者反应情况

图4 TRIUMPH研究中的患者分层

因此，mCRC中针对HER2的治疗策略有效，但是还需要优化患者选择，以达到更好疗效。

Trastuzumab Deruxtecan（DS-8201）是治疗HER2扩增mCRC的新选择

DS-8201是由人源化抗HER2抗体，可裂解连接子和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂组成，可入侵癌细胞并将药物递送至细胞内部。DESTINY-CRC01研究设计3组不同HER2表达组接受DS-8201治疗，主要终点是ORR。结果显示队列A（HER2 免疫组化[IHC]3+或IHC2+/原位杂交[ISH]+）的ORR为45%，大多数IHC3+患者具有应答，且反应和之前是否接受过抗HER2治疗无关（图5）。队列A患者中位PFS 6.9个月，中位OS 15.5个月。

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图5 DESTINY-CRC01研究队列A患者反应情况

亚组分析显示HER2 IHC和DS-8201获益相关，IHC3+患者获益明显。此外，血浆KRAS/NRAS突变，PIK3CA突变和肿瘤突变负荷（TMB）也对疗效具有影响。

DS-8201的特殊不良事件（AE）为间质性肺病（ILD），导致3例患者死亡。因此使用过程中应注意风险，及早识别和治疗，以避免发生4~5级ILD。目前DESTINY-CRC02研究已经完成招募，期待研究确认药物治疗前景。

改善HER2抑制剂疗效的道路依旧漫长而曲折

为优化抗HER2治疗策略，还需要更多新药，需要对肿瘤生物学更好的理解，以及和免疫治疗等其他治疗策略相结合。目前多项临床研究正在积极开展中（表4）。但是研究都是按照传统研究设计，没有探索创新策略和设计。其中MOUNTAINEER-03研究是一项Ⅲ期研究，探索一线化疗联合抗HER2治疗的疗效，期待研究获得阳性结果。

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表4 抗HER2治疗临床研究

小结

综上，mCRC中HER2扩增具有重要意义。HER2扩增见于3%的mCRC中，并在RAS野生型人群中富集。HER2状态应通过IHC检测，结果不明时进行ISH检测。HER2扩增/过表达是EGFR抑制剂疗效的负性预测因子，并可能是一线治疗时需要考虑的因素之一。至少应在一线治疗进展后进行检测，阳性患者可接受曲妥珠单抗+拉帕替尼/帕妥珠单抗治疗或参加临床试验。目前仍有很多问题悬而未决，包括如何优化HER2阳性人群选择，如何克服耐药，如何延长PFS，以及HER2抑制剂整合的最佳时机等。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

https://qiniuvideo.liangyihui.net/156.pptx

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：xiaodong