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【NEJM】Teclistamab治疗复发难治多发性骨髓瘤安全性和疗效揭晓

2022年08月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤的标准治疗包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38抗体，但上述药物治疗后疾病进展时，可用治疗很有限，患者预后通常很差。MajesTEC-1研究的1-2期部分，Teclistamab对复发难治多发性骨髓瘤显示了深度持久的缓解作用，毒性作用虽常见，但多为低级别且可逆，表明Teclistamab有可能成为复发难治多发性骨髓瘤患者新的治疗选择。

研究背景

B细胞成熟抗原（BCMA）是有前景的骨髓瘤治疗新靶点，已有三种靶向BCMA的治疗获批用于已接受过免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38抗体治疗的骨髓瘤患者，分别是belantamab mafodotin（抗体-药物结合物）和二种嵌合抗原受体T细胞（CAR-T），即idecabtagene vicleucel和ciltacabtagene autoleucel，对于多线治疗患者，belantamab mafodotin的总缓解率约31%，idecabtagene vicleucel和ciltacabtagene autoleucel分别为67%和83%，然而CAR-T治疗在患者选择、安全性和可获得性方面存在局限性。

Teclistamab（JNJ-64007957，Janssen）是双特异性抗体，靶向T细胞表面的CD3和骨髓瘤细胞表面的BCMA，介导T细胞活化、促使表达BCMA的骨髓瘤细胞裂解。I期MajesTEC-1复发难治多发性骨髓瘤多队列研究中，确定Teclistab的II期推荐剂量为每周皮下注射1.5mg/kg，并显示出有前景的疗效，40例患者中65%≥部分缓解。

研究方法

MajesTEC-1研究的Ⅰ-Ⅱ期部分，纳入的是至少三线治疗（包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38抗体）后复发难治的骨髓瘤患者。在0.06 mg/kg和0.3 mg/kg递增剂量后，患者每周皮下注射Teclistamab 1.5 mg/kg。主要研究终点是总缓解率（≥部分缓解）

研究结果

165例接受Teclistamab治疗的患者中，77.8%为三药难治性疾病（中位治疗线数5）。中位随访14.1个月，总缓解率63.0%，65例患者（39.4%）≥完全缓解（图1）。44例患者（26.7%）无微小残留病（MRD），≥完全缓解患者的MRD阴性率46%。中位缓解持续时间18.4个月（95%CI，14.9~不可估计），中位无进展生存11.3个月（95%CI 8.8-17.1）（图2）。

常见不良事件包括细胞因子释放综合征（72.1%；3级0.6%；无4级）、中性粒细胞减少（70.9%；3或4级，64.2%）、贫血（52.1%；3或4级，37.0%）和血小板减少（40.0%；3或4级，21.2%），感染常见（76.4%；3或4级，44.8%），24例发生神经毒性（14.5%），包括5例免疫效应细胞相关神经毒性综合征（3.0%；均为1或2级）。

图1 复发难治骨髓瘤患者Teclistamab治疗后的缓解情况

图2 Kaplan–Meier 分析缓解持续时间、无进展生存和总生存

研究讨论

这项Ⅰ-Ⅱ期研究发现，中位随访14.1个月，每周一次皮下注射（递增给药后1.5 mg/kg）Teclistamab可诱导三种标准治疗后复发难治多发性骨髓瘤产生深度持久的缓解，与1期研究结果一致，63.0%患者缓解，39.4%≥完全缓解或更好，26.7%患者在10-5水平无MRD，占评估MRD的患者的82%，MRD阴性与骨髓瘤总生存和无进展生存改善相关。这项研究中的无进展生存11.3个月，截至研究发表时Teclistamab的中位缓解持续时间18.4个月，且多数患者仍为缓解中。

临床相关亚组的缓解率一致，包括高危细胞遗传学异常或多药难治疾病，但不包括髓外疾病、III期疾病和骨髓浆细胞≥60%的患者，后二个亚组患者数量少，结果可信区间较宽，髓外浆细胞瘤的低缓解率可能反映了该类患者的不良预后，这类疾病的治疗一直具有挑战性。亚组分析表明，接受不超过三线治疗患者的缓解率可能优于接受＞三线治疗的患者，支持更早使用Teclistamab。

Teclistamab的作用机制不同于现有治疗，Teclistamab靶向T细胞表面的CD3和骨髓瘤细胞表面的BCMA，Teclistamab介导CD3+T细胞至BCMA+骨髓瘤细胞，导致T细胞激活，使得BCMA+细胞溶解和死亡，无论骨髓瘤细胞表面T细胞受体特异性或主要组织相容性复合体I类分子如何，此效应均会发生。尽管已概念性证明其他适应症中靶向CD3的作用，但尚无靶向CD3的治疗获批用于骨髓瘤治疗。

将这项研究结果与新的多发性骨髓瘤治疗相比较很重要。尽管由于研究设计和患者群体的差异，交叉研究比较很困难，但Teclistamab的63%缓解率优于belantamab-mafodotin的31%。DREAMM-2研究数据匹配调整后的间接比较也表明，Teclistamab的疗效显著优于belantamab mafodotin。CAR-T治疗的总缓解率67%-83%，但CAR-T治疗要求在专业中心进行，且至少要等待4周的生产时间，这可能导致10-15%患者无法治疗，说明复发难治骨髓瘤患者需要有效且易得的治疗方案，Teclistamab容易获得，且缓解快速（中位1个月）。

这项1-2期研究中的不良事件很常见，包括低级别细胞因子释放综合征和3或4级血细胞减少、感染。由于不良事件导致的19例死亡中，12例归因于新冠肺炎，与血液系统恶性肿瘤患者较高的新冠肺炎死亡率一致。研究中使用的Teclistamab中位相对剂量强度很高，由于不良事件导致剂量减少和停药很少发生。与细胞因子释放综合征相关的事件一般较轻，3级事件很少，无4级事件。而多发性骨髓瘤患者使用CAR-T后发生高级别细胞因子释放综合征和神经毒性事件较多。Teclistamab的轻微细胞因子释放综合征支持其门诊用药可能。

参考文献

Moreau P, Garfall AL, van de Donk NWCJ, et al. Teclistamab in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2022;387(6):495-505. doi:10.1056/NEJMoa2203478

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna

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