HER2阳性乳腺癌患者约占所有乳腺癌的15%-20%，是最具侵袭性的乳腺癌亚型之一。经过二十年的研究和临床实践，HER2阳性乳腺癌预后逐渐变好，尽管如此，仍有部分患者出现转移复发。转移性HER2阳性乳腺癌的治疗目前是以抗HER2治疗为主，并优先考虑持续抗HER2治疗。众所周知，目前的抗HER2治疗方案昂贵且复杂，如何做好各种抗HER2药物的排兵布阵，使得患者更合理地接受个体化治疗，同时将过度治疗的风险降至最低。本期特邀请江苏省人民医院的殷咏梅院长和李薇医生为大家详细讲解2022 ASCO Education book中关于转移性HER2阳性乳腺癌的解救治疗。
博士 副主任医师 副教授 硕士生导师
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会青年专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员
江苏抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
江苏研究型医院肿瘤分子靶向治疗专业委员会秘书
江苏省“科教强卫工程”青年人才
美国南卡莱罗那大学医学院访问学者
晚期/转移性HER2阳性乳腺癌的一线治疗
CLEOPATRA1研究证实曲妥珠单抗、帕妥珠单抗双靶联合多西他赛vs曲妥珠单抗联合多西他赛治疗可明显延长PFS和OS，成为HER2阳性乳腺癌晚期一线治疗首选治疗方案。
转移性HER2阳性乳腺癌的二线治疗
EMILIA2研究证实， 恩美曲妥珠单抗(T-DM1) vs拉帕替尼联合卡培他滨可显著改善PFS和OS，被国外指南推荐为HER2阳性乳腺癌晚期二线治疗优选方案。
PHOEBE3研究证实，吡咯替尼联合卡培他滨vs拉帕替尼联合卡培他滨可明显延长PFS和OS，基于中国国情和药物可及性，中国指南将吡咯替尼联合卡培他滨写入HER2阳性乳腺癌晚期二线治疗方案中。
2021年ESMO大会上，DESTINY-Breast034Ⅲ期临床研究结果公布，德曲妥珠单抗(T-DXd) vs T-DM1显著延长PFS（12月PFS: 75.8%vs34.1%）,国外指南已将德曲妥珠单抗列为HER2阳性乳腺癌晚期二线治疗一级推荐。
转移性HER2阳性乳腺癌的三线及后线治疗
目前国内外指南对于HER2阳性乳腺癌晚期三线及后线治疗暂无标准治疗推荐，转移性HER2阳性乳腺癌三线治疗仍以抗HER2靶向治疗为基础。目前有多种药物可用于既往接受曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和抗体药物偶联物治疗进展的患者，建议根据病人基本情况、前线治疗方案、药物可及性等选择最适合患者治疗的方案，如马吉妥昔单抗+化疗等。如果上述抗HER2治疗已用尽或不适用，则可考虑基于曲妥珠单抗的序贯治疗策略(联合不同化疗)。
转移性三阳性乳腺癌的一线治疗
Sysucc-00211研究结果显示：曲妥珠单抗+芳香化酶抑制剂(AI)一线治疗转移性三阳性乳腺癌的PFS及OS评估，都非劣效于曲妥珠单抗+化疗，且安全性更好。提示部分转移性三阳性乳腺癌可考虑无化疗、降级治疗方案。
PERTAIN12和ALTERNATIVE13结果提示，在曲妥珠单抗+AI的基础上，添加帕妥珠单抗或拉帕替尼可进一步改善疗效。
HER2阳性脑转移乳腺癌患者的治疗
流行病学研究结果显示，新发转移性HER2阳性乳腺癌患者中11.5%为脑转移。一旦患者发生转移性疾病，脑转移的风险会随着时间的推移而累积，HER2阳性乳腺癌患者的累积发病率高达50%。新发或进展性脑转移患者的治疗仍需多学科的努力，治疗方式的选择和顺序取决于脑转移类型(新发/复发)、数量、大小、位置、症状和既往治疗等等，目前研究证据没有直接解决模态选择或排序问题，只能通过临床判断、专家意见和可用数据来外推。
本文重点介绍系统治疗，目前证据显示HER2靶向酪氨酸激酶抑制剂(拉帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼、图卡替尼)和德曲妥珠单抗(T-DXd)对活动性脑转移患者有一定的治疗效果。HER2CLIMB6研究亚组分析显示，图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨治疗脑转移患者，PFS(中位PFS 7.6月vs 5.4月，HR=0.48,95%CI 0.34-0.69)和OS(脑转移患者21.6月vs 12.5月 p<0.001,活动性脑转移患者21.4月vs 11.8月 p<0.001)均获益。
主任医师、教授
江苏省人民医院妇幼分院副院长
南京医科大学第一临床医学院副院长
中国临床肿瘤学会副理事长
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会副主任委员
中国医师协会精准医疗乳腺癌专业委员会副主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究委员会常委
中国临床肿瘤学会智慧医疗专业委员会副主委
乳腺癌中HER2阳性乳腺癌占比15-20%，随着抗HER2靶向药物的不断发展，此类患者的生存得到显著改善。晚期/转移性HER2阳性乳腺癌一线治疗国内外指南均推荐曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛治疗。今年ASCO报道了一种人源化IgG HER2靶向双特异性抗体-Zanidatamab(ZW25)，它可同时结合曲妥珠单抗结合域ECD4和帕妥珠单抗结合域ECD2。ZW25+多西他赛的Ⅰb/Ⅱ期临床研究18结果显示ORR为90.5%。德曲妥珠单抗±帕妥珠单抗vs曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类药物Ⅲ期临床研究DESTINY-Breast09研究和SHR-A1811+吡咯替尼或帕妥珠单抗或SHR-1316或白蛋白紫杉醇的Ⅰb/Ⅱ期临床研究正在进行中，也许在不久的将来，晚期一线治疗会有新的标准。
晚期/转移性HER2阳性乳腺癌晚期二线治疗根据国情和药物可及性，国外指南推荐德曲妥珠单抗或恩美曲妥珠单抗，国内指南推荐优选吡咯替尼联合卡培他滨。但吡咯替尼治疗失败后尚无Ⅰ级推荐。随着TKI类药物在HER2阳性晚期乳腺1-2线中的广泛应用，在严格的临床试验中体现入组人群曾接受吡咯替尼等TKI类药物，并分析药物在这部分人群的效率及安全性，非常有指导意义。SOPHIA China研究是一项随机、开放、多中心、II期临床研究，纳入既往接受≥2线抗HER2治疗(曲妥珠单抗、吡咯替尼)进展的转移性HER2阳性乳腺癌患者，评估马吉妥昔单抗+化疗vs曲妥珠单抗+化疗的疗效与安全性。马吉妥昔单抗是一款人/鼠嵌合IgG1抗HER2抗体，保留原始抗体的抗原结合特性，同时优化修饰Fc段5个氨基酸，优化型Fc段增强了激活型受体CD16A亲和力，降低了抑制型受体CD32B亲和力，NK细胞的ADCC效应大大增强。SOPHIA研究证实马吉妥昔单抗+化疗疗效优于曲妥珠单抗+化疗。SOPHIA China研究目前已完成入组，研究结果将于今年CSCO大会公布。期待马吉妥昔单抗能尽快在中国上市，给TKI治疗失败的转移性HER2阳性乳腺癌患者提供新的治疗选择。
晚期/转移性HER2阳性乳腺癌晚期三线及后线治疗目前尚无统一标准，应按照患者基线情况、既往治疗，药物可及性等个体化治疗选择最合适的治疗方案。HER2阳性脑转移乳腺癌患者，目前也无统一标准，只能通过临床判断、专家意见和可用数据来外推，现可选TKI或ADC药物(T-DM1或T-DXd)来治疗。转移性三阳性乳腺癌一线治疗部分患者可选用无化疗的方案，在曲妥珠单抗+AI治疗的基础上，添加帕妥珠单抗或拉帕替尼可进一步提高治疗疗效。
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ZMCNNP20220818002
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