首页 > 文章详情

陆虹旻教授：达可替尼抗脑转疗效显著，2+3模式患者可长久获益

2022年08月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近些年来，肺癌的靶向治疗、免疫治疗等领域研究都取得了突破。其中，EGFR作为非小细胞肺癌中最常见的一类驱动基因，目前已获批多种TKI类药物，如何决定用药顺序以延长患者生存也成为临床治疗的难题。【肿瘤资讯】特邀上海交通大学医学院附属仁济医院陆虹旻教授介绍今年在肺癌领域精准治疗的研究进展，并就EGFR型NSCLC患者临床用药选择与广大读者进行分享。

陆虹旻

副主任医师，肿瘤免疫学博士

主要擅长肺癌、胃肠道肿瘤等化疗及靶向、免疫治疗
仁济医院日间化疗中心主任
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗委员会青委常委
上海市抗癌协会肺癌专业委员会委员
上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
上海市分子靶向与免疫治疗委员会委员
发表SCI论文十余篇

达可替尼脑转移疗效显著，可在一线获得使用

陆虹旻教授：最近十多年来，随着EGFR-TKI的问世，颠覆了既往非小细胞肺癌患者的治疗模式，大大延长了患者的长期生存。但是随着患者生存时间的延长，我们发现在患者确诊之后出现脑转移的风险逐步增加，一般在三年内进展为脑转移的风险高达45%，临床急需新的治疗策略。ARCHER 1050研究发现达可替尼组进展为脑转移的风险是低于吉非替尼组的。达可替尼组的6名患者和吉非替尼组的18名患者出现了中枢神经系统的进展。一项临床前研究也证实达可替尼能够有效的抑制胶质母细胞瘤GDM的脑异种移植瘤的生长，表明达可替尼能够穿过血脑屏障。上述这些研究都提示第二代EGFR-TKI达可替尼在颅内有一定抗肿瘤活性。

达可替尼是一种口服的不可逆的泛ErBb抑制剂，目前获批用于EGFR突变非小细胞肺癌一线的治疗。2021年11月发表在Thoracic Cancer上的一项临床研究显示，在EGFR阳性非小细胞肺癌脑转移患者中，达可替尼的颅内活性令人鼓舞，该研究显示在32例EGFR突变的非小细胞肺癌脑转移患者当中，有8例中枢神经系统缓解是可以评估的，颅内ORR达到了87.5%，即8例中的7例达到了缓解，颅内DCR达到了100%，即没有患者出现颅内疾病进展。在30例可以评价病变的患者当中，颅内客观缓解率iORR为66.7%，DCR达到了100%，中位颅内缓解的持续时间和颅内无疾病进展时间未达到，一年DoR率72.2%，一年PFS率71.2%。多数患者出现的毒副反应较轻，为I级或II级。

该研究也告诉我们在真实世界当中达可替尼对于未经EGFR-TKI治疗的这部分EGFR突变非小细胞肺癌患者具有疗效，且安全性方面可耐受，可管理。总之，二代TKI达可替尼在EGFR阳性的非小细胞肺癌脑转移患者当中展示出像三代一样令人鼓舞的颅内活性，安全可耐受。未来达可替尼可以作为未经治疗的脑转移患者的一种选择。至于究竟是选择一线三代还是2+3的治疗模式，我个人认为都可以。因为对于这部分脑转移患者，我们首先肯定不考虑一代药物，三代药物优点是在一线可以提供比较强的PFS，而且有比较优秀的入脑效率。二线的达可替尼的优点是在可以提供比较长PFS的基础下，一旦出现耐药，后续的患者依然会有比较高的比例出现T790M突变，使得后续依然可选三代药物。

三代TKI耐药机制复杂，2+3模式或可提高获益

陆虹旻教授：三代TKI奥希替尼在FLAURA研究中取得了18.9个月的一线PFS，而二代TKI达可替尼在ARCHER 1050中在中国人群取得了18.4个月的一线PFS，这也是非常长的。那么选择“2+3”的模式和先使用三代TKI的模式差异在哪？我个人认为主要在于三代TKI药复杂的耐药机制。例如其中发生比例最高的c-met扩增发生率也不过是15%，在EGFR这条通路最常见的是C797S突变，出现比例也仅有7% 左右，其它如Her-2扩增或小细胞肺癌转变等则比例更低，这就导致三代TKI耐药后的治疗，如果不再做活检的话可能会缺乏治疗依据，即便做了活检，也可能因为耐药机制的复杂性导致患者面临药物可及性等困难。如果在一线使用二代TKI达可替尼的话，它的优点在于提供了不亚于三代药物PFS的前提下，有较高比例耐药后出现T790M突变，使患者后续可以继续选择三代药物作为后线治疗，获得更长的PFS2获益。在ARCHER 1050研究中，由于药物可及性问题，达可替尼组只有约 13.5% 患者续贯使用三代药物，但随着国内三代药物越来越普及，包括奥希替尼以及国产的阿美替尼和伏美替尼获批，药物的价格越来越亲民。这部分患者有可能在达可替尼一开始强效起效的情况下，在进展后续贯第三代EGFR-TKI，这种2+3模式有可能给这部分患者带来更长生存时间。

我个人认为，对于基线有脑转移或EGFR 21L858R突变的患者可以考虑在起始治疗的时候选择达可替尼作为临床优选。

专家细说本届ASCO上EGFR靶点进展

陆虹旻教授：我来介绍一下今年ASCO大会上EGFR通路的研究进展。首先是三代EGFR-TKI，既往国内主要使用奥希替尼，基于它的在一线研究FLAURA的数据在一线治疗中获得广泛应用。今年ASCO大会上，同样是第三代EGFR-TKI的阿美替尼（AENEAS研究）与伏美替尼（FURLONG）都报道了一线治疗研究中的PFS数据，伏美替尼的一线治疗PFS是20.8个月，阿美替尼的一线治疗PFS也达到了19.3个月，都是非常出色的数据，并不亚于奥希替尼在FLAURA当初一线治疗18.9个月PFS的成绩。而且我们可以看到它们的HR值非常接近，约为0.45，证实目前在国内获批一线治疗的三个三代药物，包括进口的奥希替尼、国产的阿美替尼和伏美替尼，在未来都有可能会成为一线比较出色的选择。这些药物从亚组分析结果上看也各有特色。例如阿美替尼在脑转移患者中成绩特别出色，HR值低至0.37，意味着它对于脑转移患者可能带来更好的PFS获益。另外如伏美替尼则在如皮疹之类的脱靶效应带来的不良反应上对比既往其他药物要显著更轻一些。今年ASCO上我们还看到了奥希替尼的一些联合治疗探索，例如联合c-met抑制剂，或联合BCL-2和BCL-XL抑制剂尝试治疗在一线就有c-met扩增的患者，数据亮眼。

中国医学科学院肿瘤医院王燕教授团队于ASCO年会报道了达可替尼治疗携带 G719A/C、L861Q、E709X、L747P等EGFR非敏感突变的NSCLC患者的疗效及安全性。研究结果显示，55.3%（21/38）的患者病情得到缓解，89.5%（34/38）的患者病情得到控制，患者中位PFS达到了10.3个月（95%CI 5.8–14.8）。对于携带非主要非敏感突变的患者，有62.5%（5/8）与87.5%（7/8）的患者病情得到缓解或控制。同时，在伴有脑转移的患者中，88.9%（16/18）的患者颅内转移病灶得到了控制，中位PFS为6.6个月（95%CI，6.3–6.9）。

此外，一代TKI也同样有数据更新。比如目前国内获批一线用于术后辅助的药物主要为浙江贝达的埃克替尼，此前它获批用于II期-IIIA期的患者，今年ASCO则报道了埃克替尼用于1B期患者术后辅助的数据，DFS风险获益非常明显。ADAURA研究探索了奥西替尼针对1B期患者辅助治疗的获益，HR达到0.20，即降低了80% 的疾病进展风险，同样也是一个非常出色的数据。

另外，在EGFR 20外显子插入突变这一少见靶点国内目前还未有药物获批上市，国外则有TAK-788（莫博替尼）和Amivantamab（埃万妥单抗）两款获批上市。今年ASCO上则报道了这两款药物的有效率及PFS数据，通过不太严谨的匹配调整间接比较，结果二者在ORR及PFS上不相上下，ORR在40%左右，PFS 6~7个月[5]，预计TAK-788（莫博替尼）将于今年年底前在国内上市，届时国内EGFR 20ins患者未来的生存获益也将得到明显改善。此外国内自主研发药物如DZD9008在早先I、II期研究中的ORR数据要比这两者更高，达到60%，我相信随着它在国内的三期临床研究数据公布，有可能还会带来更大的惊喜。

免疫治疗：NSCLC推进受阻，SCLC进步喜人

陆虹旻教授：免疫治疗随着在非小细胞肺癌领域各种临床研究的开展，目前整体趋势是逐渐从后线向前线推广，由单药向越来越多的联合模式推进。从去年到今年，目前免疫治疗在非小细胞肺癌领域已经推广到了围手术期，即辅助治疗和新辅助治疗。去年的ASCO上报道了在PD-L1药物阿替利珠单抗在辅助治疗领域的IMpower010研究。今年，默沙东的帕博利珠单抗也报道了Keynote091中应用于辅助治疗的数据。接连两个辅助治疗领域的临床研究问世，有可能会让我们觉得我们目前非小细胞肺癌术后辅助治疗已经进入了免疫治疗时代。但实际上如果我们仔细观察这两个临床研究的亚组，在不同分期的敏感性及在不同PD-L1表达患者ORR数据等方面，两项研究存在矛盾之处，甚至结果相反。因此这两项辅助治疗领域研究的问世反而使肿瘤科医生、胸外科医生对于如何选择合适的患者接受免疫治疗作为辅助治疗产生了疑问。我希望后续有更多的药物，开展类似的大样本临床研究来帮我们进行解答。

另外还有一些传统PD-/PD-L1药物联合治疗的尝试。阿替利珠单抗早先在I/II期临床研究中联合TIGIT抗体取得了阳性结果，但比较可惜的是今年的II/III期临床研究中得到了阴性结果，即阿替利珠单抗的基础上增加一个TIGIT抗体并不能给患者带来显著疗效获益，目前多家药企都将TIGIT抗体的单药或PD-L1的双抗作为未来拳头产品在做研发，罗氏的临床研究示例为这些药企未来TIGIT产品是否能成功迈向市场打上了一个问号。

今年小细胞肺癌的免疫治疗领域更新更多，虽然过去小细胞肺癌也已经进入了免疫治疗时代，但在过去三年中仅仅只有两个PD-L1抗体，即阿替利珠单抗的IMpower133研究和度伐利尤单抗的Caspina研究得到了阳性的结果。帕博利珠单抗的一线治疗研究Keynote604的研究由于统计学设计原因，很可惜得到了阴性结果。但是今年，随着药物研发水平的不断提高，国产斯鲁利单抗的ASTRUM 005研究为PD-1抗体首次在小细胞肺癌领域拿到阳性结果，且在对照组和既往CASPIAN与IMpower133研究差不多的情况下，全人群OS达到15个月以上，在中国人群中OS达到16.0个月，非常出色的数据。此外，同样是国产的阿德贝利单抗也得到了阳性结果，OS同样达到15个月以上，这两项研究目前已经进入了国内的CSCO小细胞肺癌诊疗指南，当然由于药物可及性、获批适应症等问题仅为三级推荐，我相信在NMPA批准其小细胞肺癌一线适应症后，将会迅速列入以及推荐。

责任编辑：TY
排版编辑：Mikasa