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【中国高研值】中国医学科学院肿瘤医院：ctDNA动态监测在局晚期不可切除NSCLC患者中具有预后预测价值

2022年08月11日

编译：研值圈

来源：研值圈

根治性放化疗（CRT）是目前局晚期不可切除的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗。尽管PACIFIC试验的结果证实了度伐利尤单抗可作为不可切除的III期NSCLC患者CRT后的标准治疗。但探索患者治疗早期可预测长期预后的生物标志物仍具有临床意义。近期，中国医学科学院肿瘤医院王绿化教授、毕楠教授团队于著名杂志Molecular Cancer（IF=41.444）发表了其题为“The clinical utility of dynamic ctDNA monitoring in inoperable localized NSCLC patients”的研究结果：ctDNA动态监测在局晚期不可切除NSCLC患者中具有潜在的预后预测价值。

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研究介绍

循环肿瘤DNA(ctDNA)是一种可监测疾病进展并具有临床应用前景的特异性肿瘤生物标志物。对于NSCLC患者，Chaudhuri等人指出，治疗后ctDNA阴性的患者的临床疗效明显优于治疗后ctDNA阳性的患者。而Breadner等人证明NSCLC患者CRT后有可能出现ctDNA释放的急性爆发，且ctDNA水平在治疗后约4小时达到峰值。因此，筛选合适的ctDNA监测时间点(TP)将有助于预测疾病状态和患者预后。

在这里，研究者通过新一代测序(NGS)技术对患者血浆中的474个癌症相关基因进行了检测，还分析了不同时间点的ctDNA水平，并将其与患者的临床结局相关联。

研究设计和患者特征

在排除了4例无治疗前血浆样本的患者后，本研究最终纳入了55例患者（图1A）。在这55例患者中，分别有45.5%和50.9%被诊断为腺癌(ADC)和鳞状细胞癌(SCC)，大多数患者(48/55)患有局部晚期疾病。研究者对所有患者ctDNA基线水平（TP0）进行了检测，其中47例患者接受了CRT/RT。

基线ctDNA与疾病/肿瘤状态相关，但与患者预后无关

通过对55例患者的基线血浆样本进行测序，在34例(61.8%)患者中可检测到ctDNA。有趣的是，研究者发现患者的TNM分期与基线ctDNA检测密切相关。特别是基线ctDNA阳性的患者往往患有更晚期的疾病（图1B）。
除了ctDNA检测状态，研究者根据既往研究计算了ctDNA水平。不同TNM分期患者的无细胞DNA(cfDNA)水平大致恒定，而当TNM分期越靠后时，ctDNA水平便呈总体增加趋势（图1C、D）。因此，基线ctDNA检测和ctDNA水平与疾病分期、肿瘤大小和区域转移呈正相关。
随后，研究者根据患者的基线ctDNA状态对其进行分层。尽管基线ctDNA阴性的患者比基线ctDNA阳性的患者有更好的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的趋势，但PFS和OS均未达到统计学意义（图1E、F），说明基线ctDNA可能不是CRT/RT治疗的局晚期NSCLC患者的理想预后生物标志物。

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图1 基线ctDNA状态与疾病分期相关，但与患者预后无关

CRT/RT后1个月ctDNA显示出更好的预测患者预后的能力

接下来，研究者对患者接受治疗后的4个时间点分别进行ctDNA动态监测。结果显示，这4个时间点的ctDNA均能在一定程度上预测患者预后，而TP2时间点的ctDNA区分预后良好和不良患者的性能最优。TP2时间点ctDNA阴性患者的PFS和OS显著优于该时间点ctDNA阳性患者（P＜0.0001；P=0.0016）（图2A、B）。

考虑到部分患者在治疗后的疾病监测过程中发生脑转移，并可能影响ctDNA的释放，因此研究者进一步分析了有/无脑转移患者在不同时间点的风险比。一致地，无论后期脑转移状态如何，在TP2时间点ctDNA阴性患者的PFS和OS均仍显著优于阳性患者（图2C）。作为代表性病例，图2D展示了一名IIIA期SCC并接受CRT的男性患者的影像学结果，该患者在初始诊断时有相当水平的基线ctDNA，在TP2时无法检测到ctDNA，相应地，他的肿瘤在CRT后显著缩小。直到最后一次随访，患者保持疾病无进展至少28个月。

研究者用20名III期NSCLC患者的测试集对这一结果进行了验证，这些患者的血浆样本分别在基线、CRT治疗期间第4周和CRT治疗1个月后采集（图1A）。与上述结果一致，CRT治疗后1个月ctDNA检测阴性患者往往比ctDNA检测阳性患者有更好的PFS和OS（图2E）。总体而言，这些结果表明CRT/RT治疗后1个月是采集血浆样本以预测患者预后的最佳时间点。

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图2 CRT/RT治疗后1个月是预测患者预后的最佳时间点

ctDNA水平动态监测的预后预测价值

根据ctDNA动态监测结果，将患者分为4组：

在所有时间点ctDNA均为阴性的患者（Group 0）；
基线ctDNA阳性，治疗后清零且疾病进展（PD）前ctDNA均为阴性的患者（Group 1）；
基线ctDNA阳性，治疗后ctDNA水平降低，但PD前未清零的患者（Group 2）；
基线ctDNA阳性，PD前ctDNA水平相对于基线升高的患者（Group 3）。

值得注意的是，Group 0和Group 1患者的PFS和OS优于Group 2和Group 3的患者（图2F）。此外，PD前最后一次随访，ctDNA清零与患者的临床结局密切相关。这些结果提示了ctDNA 动态监测在局晚期不可切除NSCLC患者中的潜在预后预测价值。

参考文献

Yang, Y., Zhang, T., Wang, J. et al. The clinical utility of dynamic ctDNA monitoring in inoperable localized NSCLC patients. Mol Cancer 21, 117 (2022). https://doi.org/10.1186/s12943-022-01590-0.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

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