肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一[1]，也是我国发病率、死亡率第一位的恶性肿瘤[2]。其中，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是最常见的肺癌亚型，约占所有肺癌的85%[3]。靶向治疗药物如表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）、间变性淋巴瘤激酶抑制剂(Anaplastic Lymphoma kinase inhibitor, ALK-TKI）等显著改善了驱动基因突变阳性患者的生存[4]。近年来免疫治疗也得到了突飞猛进的发展，为驱动基因阴性的晚期NSCLC患者带来了希望[5]。舒格利单抗（择捷美）是一种全长全人源 PD-L1靶向免疫球蛋白 G4 (IgG4, s228p) 单克隆抗体，也是首个同时获批一线治疗晚期鳞状和非鳞状NSCLC的PD-L1抑制剂。【肿瘤资讯】特别邀请陕西省肿瘤医院的李索妮教授带来临床实践分享、陕西省肿瘤医院的赵征教授对该病例进行精彩点评。
陕西省肿瘤医院 内一科 科室主任
主任医师，硕士研究生导师， 肿瘤学博士
肺结节诊治中心副主任
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会常委
肿瘤伴随诊断与治疗专家委员会主任委员
中国研究型医院生物治疗专业委员会常委
CSCO免疫治疗专业委员会委员
陕西省抗癌协会纳米肿瘤学专业委员会主任委员
陕西省抗癌协会肿瘤标志专业委员会副主任委员
陕西省保健协会肿瘤多学科协作诊疗专业委员会副主任委员
中组部“西部之光”中国医学科学院肿瘤医院访问学者
德国 SANA 肿瘤血液中心访问学者
主持基金课题5项，编著专著5部，荣获陕西省人民政府科学技术二等奖、院内优秀论文特等奖。
主要从事肺癌、淋巴瘤、乳腺癌、胃肠道、肝胆系统实体肿瘤、骨软组织肉瘤、恶性黑色素瘤等的临床诊治及研究工作。
陕西省肿瘤医院 内一科 主治医师
2014年于西安交通大学医学院毕业，取得肿瘤学硕士研究生学位
陕西省抗癌协会肿瘤转移专业委员会委员
陕西省抗癌协会罕见肿瘤专业委员会委员
陕西省抗癌协会化疗专业委员会委员
陕西省肿瘤标志专业委员会青委会委员
主持陕西省社发课题一项，参与省级课题多项
获得“中国医药教育协会肿瘤转移专委会CMTS星领航 肿瘤病例演讲大赛 全国总决赛一等奖”
病例分享
分享专家：陕西省肿瘤医院 李索妮 教授
现病史
王XX，男，53岁，2022-02-10因“间断发热半月余，发现左肺占位2天”就诊
既往史：无特殊。
个人史：无特殊。
家族史：无特殊。
查体：ECOG评分1分，NRS评分0分。胸廓两侧对称，双肺呼吸动度一致，右肺呼吸音清，叩诊音清，左上肺呼吸音减低，叩诊音稍偏实，右肺未闻及明显干、湿性啰音，左上肺闻及散在湿啰音，双肺未闻及胸膜摩擦音。
辅助检查
胸部CT：左肺门占位伴周围阻塞性肺炎，考虑肺恶性病变；左侧胸膜增厚，左侧胸腔少量积液；双肺下叶小结节影；左侧颈根部、纵膈、左肺门区淋巴结肿大。
腹盆腔CT：未见明显异常。
头颅CT：未见明显异常。
骨ECT：未见明显骨代谢旺盛灶。
支气管镜：左肺上叶上支支气管管口粘膜见菜花样隆起，质地脆，取检3块；舌支未见异常，下叶支气管粘膜未见异常；右主支气管及各段粘膜光软，通畅，未见隆起及凹陷改变。
病理：（左肺上叶）鳞状细胞癌I-II级。免疫组化：PD-L1（22C3）（CPS：1）、PD-L1（SP263）（-）、P40（+）、Ki-67（15%）。
基因检测：驱动基因阴性。
诊断：
1. 左肺恶性肿瘤（鳞状细胞癌 cT4N3M1a IVA期）
2. 肺转移（双侧）
3. 淋巴结转移（左颈根部、纵膈、左肺门区）
4. 胸膜转移（左侧）？
5. 阻塞性肺炎（左侧）
治疗经过
2022-02起予“舒格利单抗（1200mg）+白紫（400mg）+顺铂（120mg）”方案进行6周期化疗。
2022-03-30复查胸部CT：左肺门病变伴周围阻塞性肺炎，范围缩小、好转。左侧颈根部、纵膈、左肺门区肿大淋巴结缩小。左侧胸膜增厚，左侧胸腔积液较前减少。
后续予“舒格利单抗 1200mg”维持治疗。
不良反应
躯干及四肢皮肤散在丘疹，伴轻度瘙痒，局部使用润肤剂及口服糖皮质激素后好转。
专家点评
点评专家：陕西省肿瘤医院 赵 征 教授
该患者是一个驱动基因阴性、PD-L1阴性、TMB-L、微卫星稳定（MMS）的IV期鳞癌患者，根据PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷 （tumor mutation burden，TMB）及肿瘤浸润性淋巴细胞 (Tumor Infiltrating Lymphocytes, TILs) 水平，该患者属于Type-1型，即“non-immunogenic”（图1）。对于这一类的患者，如何选择治疗方案以及免疫治疗能否带来获益是值得我们关注的问题。
图1.PD-L1表达水平、TMB及TILs与肿瘤免疫原性分型
根据NCCN最新指南，免疫方案是驱动基因阴性Ⅳ期NSCLC标准治疗方案，无论PD-L1表达，免疫联合化疗均是优先推荐方案（1A级：推荐级别高，证据等级高）[4]。该患者在进行2周期“舒格利单抗+白紫+顺铂”方案治疗后，复查胸部CT示肿瘤深度退缩。研究显示，肿瘤退缩深度特别是90%以上的退缩（MPR）深度与患者的PFS、OS具有显著的相关性[6]。不同的治疗策略（免疫、靶向、化疗）的MPR率有所不同（图2），免疫联合化疗的MPR率可以超过50%。此外，该患者治疗后ΔctDNA＞ 50%。研究表明，早期血浆ctDNA降低的患者具有更好的PFS（8.3 vs 3.4 月，HR=0.29，95% CI 0.14 - 0.60）和OS（26.2 vs 13.2 月，HR =0.34，95% CI 0.15 - 0.75）[7]。目前NSCLC的治疗已经进入精准治疗的时代，我们需要多维度地检测免疫微环境，包括NGS检测、ctDNA检测等，为后续治疗提供指导。
图2.不同治疗策略的MPR率
舒格利单抗（择捷美）是一种全长、全人源的 PD-L1靶向免疫球蛋白 G4 (IgG4, s228p) 单克隆抗体，可通过抗体Fab段结合肿瘤细胞表面PD-L1，阻断PD-1/PD-L1信号通路，激活T细胞，增强T细胞抗肿瘤作用；同时，通过抗体Fc段结合巨噬细胞表面FcγR，激活抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP作用），诱导巨噬细胞进一步杀伤肿瘤，具有独特的双重作用机制[8]。GEMSTONE-302研究结果显示，舒格利单抗联合化疗对于鳞癌患者的PFS获益更显著，中位PFS 8.3个月（95% CI 6.9–10.9），HR 0.34（95% CI 0.24–0.48）[9]。
这例患者的成功经验提示我们，对于驱动基因阴性、TMB-L的NSCLC患者，舒格利单抗也可以带来显著获益；C3D0的ctDNA检测可以提示肿瘤退缩深度，判断预后。
声明：会议中涉及的病例分享和讨论仅为教育和交流用途，不涉及会诊和干预诊疗。相关诊疗决定由医生根据患者情况独立作出。
择捷美说明书二维码
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021,71(3):209-249.
2. Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin. 2016 Mar-Apr;66(2):115-32.
3. Duma N, Santana-Davila R, Molina JR. Non-Small Cell Lung Cancer: Epidemiology, Screening, Diagnosis, and Treatment. Mayo Clin Proc. 2019;94(8):1623-1640.
4. Ettinger DS, Wood DE, Aisner DL, et al. Non-Small Cell Lung Cancer, Version 3.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2022;20(5):497-530.
5. 周彩存, 王宝成, 程颖,等. 中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识(2020年版)[J]. 中国肺癌杂志, 2021, 24(4):19.
6. Jiang J, Wang Y, Gao Y, et al. Neoadjuvant immunotherapy or chemoimmunotherapy in non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis. Transl Lung Cancer Res. 2022;11(2):277-294.
7. Ricciuti B, Jones G, Severgnini M, et al. Early plasma circulating tumor DNA (ctDNA) changes predict response to first-line pembrolizumab-based therapy in non-small cell lung cancer (NSCLC). J Immunother Cancer. 2021;9(3):e001504.
8. Dhillon S, Duggan S. Sugemalimab: First Approval. Drugs. 2022;82(5):593-599.
9. Zhou C, Wang Z, Sun Y, et al. Sugemalimab versus placebo, in combination with platinum-based chemotherapy, as first-line treatment of metastatic non-small-cell lung cancer (GEMSTONE-302): interim and final analyses of a double-blind, randomised, phase 3 clinical trial. Lancet Oncol. 2022;23(2):220-233.
PP-CEJ-CHN-0426
到期日：2024-8-4
排版编辑：YHR
苏公网安备32059002004080号
